Teadmised geenide ja ravimite seostest lubavad läheneda valuravile personaalselt

Hollandi farmakogeneetika töörühma (Dutch Pharmacogenetics Working Group, DPWG) koostatud juhised kirjeldavad geenide ja ravimite seoseid geeni CYP2D6 ja opioidide ehk organismis valuaistinguid pärssivate keemiliste ühendite kodeiin, tramadool ja oksükodoon vahel. Ensüümi CYP2D6 (ensüümi/valku tähistame püstkirjas, geeni kaldkirjas – toimetaja märkus) genotüübile vastavalt jaotatakse inimesed nelja rühma selle järgi, kuidas nende organism ravimit metaboliseerib ehk lagundab: tavapäraselt, tavapärasest aeglasemalt, aeglaselt või ülikiirelt. Genotüübist olenevalt võib ravimil olla ebapiisav efekt (vaja on suuremat annust või teist ravimit) või võib see olla täielikult vastunäidustatud liigse toksilisuse tõttu. Opioidide lagundamises osaleva geeni CYP2D6 genotüpiseerimist peab DPWG „kasulikuks“ ja soovitab testida enne või vahetult pärast kodeiini ravi alustamist suuremate raviannuste ja kaasnevate ohutegurite olemasolu korral. Tramadooli puhul on genotüpiseerimine „eeldatavalt kasulik“ ja seega võib testimist otsustada iga patsiendi puhul eraldi.

Farmakogeneetika ja personaalmeditsiin

Geneetilisest varieeruvusest põhjustatud ravimvastuse erinevust nimetatakse farmakogeneetikaks.

„Tõeliselt personaalseks saab pidada medikamentoosset ravi, mis kasutab farmakogeneetilist infot ravimite valikul ja ravimiannuse määramisel.“

Kui me teame inimese geneetilist infot tema ravimit lagundavate ensüümide, ravimite transporterite ja retseptorite kohta, siis on meil võimalus juhtida selle inimese farmakoloogilist ravi. Farmakogeneetiliste soovituste eesmärk on optimeerida ravimi valikut nii, et oht kõrvaltoimetele ja toksilisusele oleks minimaalne, ent ravimi toime piisav.

Geen CYP2D6 kodeerib ensüümi tsütokroom P450 2D6 (CYP2D6). Tsütokroom P450 ensüümid katalüüsivad orgaanilisi ühendeid (oksüdatsioon, peroksüdatsioon jne) ja osalevad mitme bioloogilise molekuli biosünteesis, toitumisel, aga ka eksogeensete võõrainete nagu toksiinid, ksenobiootikumid, ravimid, sünteetilised östrogeenid jms rakusisesel metabolismil.

Mitmeid opioide (nt kodeiin, tramadool, oksükodoon jne) lagundab teatud määral ensüüm CYP2D6. Teadusuuringute kohaselt on CYP2D6 genotüüp seotud opioidide kodeiini ja tramadooli kliinilise efektiivsuse ja toksilisusega. Nende valuvaigistav toime ja soovimatute kõrvaltoimete esinemine on inimestel väga erinev.

Mitmeid varieeruvusi geenis CYP2D6 on seostatud opioidide kliinilise efekti ja ohutusega. Funktsionaalsust mõjutavad ka deletsioonid, duplikatsioonid ja multiplikatsioonid. Kui geeni alleel sisaldab funktsionaalset geeni mitmes koopias, on geeni aktiivsus suurenenud ja kui alleelis esineb geeni deletsioon, on tagajärjeks funktsionaalsuse kadu. CYP2D6 on väga polümorfne ehk erisugustes alleelsetes vormides esinev geen ja vastavalt esinevatele alleelidele eristatakse kolm funktsionaalset rühma – normaalne, vähenenud ja funktsiooni kadu.

„Kliinilises praktikas antakse geeni alleelide kombinatsioonile skoor, mille alusel klassifitseeritakse patsiendid ravimit tavapäraselt, tavapärasest aeglasemalt, aeglaselt ja ülikiirelt lagundavateks.“

Tavapärastel lagundajatel on soovitatud kasutada vanuse- või kaaluspetsiifilist alustusannust tootja juhiste kohaselt. Seda võib kasutada ka tavapärasest aeglasemalt lagundavate patsientide puhul, ent siis tuleks jälgida, kas ravimil on soovitud toime. Vajaduse korral tuleb ravimit vahetada. Ravimit aeglaselt lagundajad peaksid kasutamist vältima, sest ravimil ei ole neile soovitud toimet. Annuse suurendamine peab olema piisavalt tõendatud, sest mõne ravimi puhul on ebasoovitavad kõrvaltoimed aeglastel lagundajatel ja ülikiiretel lagundajatel sarnased. Ka ülikiired lagundajad peaksid ravimi kasutamist vältima, sest see kuhjub organismi ja võib põhjustada toksilisust.

Opioidid kodeiin, tramadool ja oksükodoon avaldavad mõju vaid osale patsientidest

Nagu märgitud, on CYP2D6 väga polümorfne ehk erisugustes alleelsetes vormides esinev geen. Esinevatest alleelidest sõltuvalt on võimalik arvutada geeni aktiivsuse skoor ja ensüümi metaboolne aktiivsus. CYP2D6 alleelide sagedust mõjutab etniline päritolu. Enim levinud inaktiivset alleeli esineb näiteks Euroopa päritolu inimestel umbes 16%, vähenenud aktiivsusega alleeli esineb Ida-Aasia rahvastel sagedusega 59%. Geeni duplikatsiooni (ehk suurenenud aktiivsust) esineb enim Aafrika populatsioonides (nt Etioopias 29%) ja kõige vähem Kaukaasia ja Aasia päritolu rahvastel (1–2%).

CYP2D6 on peamiselt maksas ekspresseeritav ensüüm, mis osaleb ravimite kodeiin, tramadool ja oksükodoon metaboolses aktiveerimises ja on seega vajalik nende ravimite valuvaigistava efekti saavutamiseks. CYP2D6 ensüümi keskmise ja madala metaboolse aktiivsuse korral on ravimite aktiivsete metaboliitide tase vereplasmas madal. Seega on nende ravimite valuvaigistav toime eeldatavalt nõrgem. Seevastu geeni duplikatsioonide esinemisel on ensüümi CYP2D6 metaboolne aktiivsus kõrge ja ravimite aktiivsete metaboliitide tase vereplasmas samuti. Viimast seostatakse tugevate kõrvaltoimete tekkega.

Kodeiini ja tramadooli kasutatakse nõrga või keskmise valu raviks, oksükodooni keskmise või tugeva valu raviks (sh pärast operatiivset ravi). Oksükodooniga ravi alustatakse alati madalatest annustest, suurendades seda, kuni saavutatakse soovitud valuvaigistav efekt. Kodeiin lagundatakse CYP2D6 abil aktiivseks ühendiks, milleks on morfiin. Konversioon on vajalik valuvaigistava toime tekkeks, sest morfiin seostub rakuretseptoritega paremini kui esialgne ühend kodeiin. Tramadool metaboliseeritakse kaheks aktiivseks komponendiks (O-desmetüültramadool ja N-desmentüültramadool), mis on samuti seostumiseks vastuvõtlikumad. Oksükodooni lagundamises tekib aktiivne ühend oksümorfoon, ent selles protsessis osaleb CYP2D6 vähemal määral.

Farmakogeneetiliste tulemuste rakendamine kliinilises praktikas

CYP2D6 genotüübi alusel jagatakse inimesed geeni aktiivsuse skoorile vastavalt nelja fenotüübi rühma: tavapärased lagundajad (NM, normal metaboliser), tavapärasest aeglasemad lagundajad (IM, intermediate), aeglased lagundajad (PM, poor) ja ülikiired lagundajad (UM, ultra-rapid). Vähenenud CYP2D6 aktiivsus vähendab kodeiini valuvaigistavat toimet, seetõttu soovitab Hollandi töögrupp kasutada aeglaste ja tavapärasest aeglasemate lagundajate rühma kuuluvatel patsientidel mõnd teist valuvaigistit või suurendada tavapärasest aeglasemate rühma patsientidel annust. Ülikiirete lagundajate rühma patsientidel on kodeiini kasutamine vastunäidustatud võimaliku toksilisuse tõttu. Sarnased soovitused kehtivad ka tramadooli korral. Tavapärasest aeglasemate ja aeglaste lagundajate rühma patsientidel ei ole valuvaigistav toime piisav ja ülikiire töötlusega organismis on oht toksilisuse tekkeks. Seega soovitab Hollandi töörühm tavapärasest aeglasematel ja aeglastel lagundajatel suurendada vajaduse korral annust ja ülikiiretel lagundajatel tramadooli mitte kasutada. Ka oksükodooni puhul leiti geenidel ja ravimitel seos, kuid senistest uuringutest ükski ei ole näidanud erisuguste fenotüüpide mõju. Seetõttu ei ole ravimi tarvitamine vastunäidustatud ja pole vaja ka annust optimeerida.

Farmakogeneetika rakendamine kliinilisse praktikasse on seotud teatavate aruteludega, näiteks tekib küsimus, kui palju tõendusmaterjali on vaja, et tõendada geenide ja ravimite vastastikkust mõju või kui kulutõhus on farmakogeneetiline testimine ja kuidas seda finantseeritakse. Kliinilises praktikas kasutamiseks on neli kriteeriumit: kliiniline efekt, mis tuleneb geenide ja ravimite koostoimest; tõendatuse määr, mis toetab seost geenide ja ravimite vahel; isikute arv (Hollandi rahvastikust), kellel genotüpiseerimist teha tuleks, et saada kasu; kui palju ja millist farmakogeneetilist infot on võimalik ravimi kohta saada. Aruteludes selgusele jõudmiseks töötas DPWG töörühm välja kliinilise rakendamise skoori (ingl Clinical Implication Score), mille abil on arstidel võimalik enne ravi alustamist otsustada, kas farmakogeneetilist genotüpiseerimist on vaja või mitte. Kindla geeni ja ravimi koostoime seosega paari kohta saadav skoor annab vastuse, kas genotüpiseerimine on „hädavajalik“, „kasumlik“ või „potentsiaalselt kasumlik“.

Eestis on kasutusel CPIC juhised

Kui ülal kirjeldasime lähemalt Hollandi farmakogeneetika töörühma seisukohta, siis paralleelselt on farmakogeneetilisi soovitusi ja juhendeid välja töötanud ka farmakogeneetika rakendamise rahvusvaheline konsortsium (ingl Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, CPIC). Projekti „Personaalmeditsiini rakendamine Eestis“ farmakogeneetika töögrupp lähtub oma otsuste ja soovituste tegemisel CPIC juhendist (toimetaja märkus). Soovitused käsitletud CYP2D6 ensüümi ja kolme levinuma valuvaigisti koostoime kohta on Hollandi töörühma ja CPIC juhistes mõnevõrra erinevad, põhjuseks on juhendite koostamise metoodika. Need kaks juhist on koostatud erinevalt, seetõttu ei ole võimalik nende täpne võrdlus, saame aga välja tuua soovitustes mõne sarnasuse ja erinevuse.

Kodeiini aeglaselt ja tavapärasest aeglasemalt lagundavate fenotüüpide soovitused on mõlemas juhises samad. Ülikiirelt lagundavate patsientide puhul annab CPIC soovituse kodeiini mitte kasutada, Hollandi juhis annab siinkohal täpsemad soovitused ja lubab mõningatel juhtudel kodeiini madalates annustes (nt köha ravis, mida CPIC juhend eraldi ei käsitle) ka sellistel patsientidel. Tramadooli puhul soovitab Hollandi juhis valuvaigistava toime saavutamiseks tavapärasest aeglasemalt ja aeglaselt lagundavatel patsientidel kõigepealt annust suurendada ja kui see ei aita, siis ravimit vahetada. CPIC juhis soovitab aga tramadooli nendes gruppides vältida kohe ja annuse optimeerimist ei soovita. Ülikiirelt lagundava fenotüübi korral soovitavad mõlemad juhised tramadooli vältida liigse toksilisuse tõttu, ent Hollandi juhis annab lisasoovituse juhuks, kui tramadooli mõne teise ravimiga asendada ei saa: sel juhul tuleb vähendada annust 40% võrra. Oksükodooni kohta on teaduslikke uuringuid kliinilise soovituse andmiseks tehtud liiga vähe.

Refereerinud TAI teadur Keiu Paapsi.

---

Kasutatud allikad:

• Matic M, Nijenhuis M, Soree B, de Boer-Veger NJ, Buunk AM, Houwink EJF, Mulder H, Rongen GAPJM, Weide JV, Wilffert B, Swen JJ, Guchelaar HJ, Deneer VHM, van Schaik RHN. Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) guideline for the gene-drug interaction between CYP2D6 and opioids (codeine, tramadol and oxycodone). Eur J Hum Genet. 2021 Jul 15. doi: 10.1038/s41431-021-00920-y. Epub ahead of print. Erratum in: Eur J Hum Genet. 2021 Sep 27;: PMID: 34267337.
• Crews KR, Monte AA, Huddart R, Caudle KE, Kharasch ED, Gaedigk A, Dunnenberger HM, Leeder JS, Callaghan JT, Samer CF, Klein TE, Haidar CE, Van Driest SL, Ruano G, Sangkuhl K, Cavallari LH, Müller DJ, Prows CA, Nagy M, Somogyi AA, Skaar TC. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2D6, OPRM1, and COMT Genotypes and Select Opioid Therapy. Clin Pharmacol Ther. 2021 Oct;110(4):888-896. doi: 10.1002/cpt.2149. Epub 2021 Feb 9. PMID: 33387367; PMCID: PMC8249478.