In vitro diagnostikameditsiiniseadmete määrus võib tuua parema kvaliteedi, ent tähendab ka uusi riske

Peatselt jõustuv uus Euroopa Liidu in vitro diagnostikameditsiiniseadmete määrus muudab aga senist meditsiiniseadmete sertifitseerimise protsessi ja kehtestab rangemad nõuded sertifitseerimiseks vajalike kliiniliste tõendite ja vastavushindamise kohta, puudutades ka juba kasutusel olevaid seadmeid.

26. mail 2022. aastal saab läbi viieaastane üleminekuperiood ja senise Euroopa Liidu direktiivi 98/79/EÜ (IVDD) nõuete asemel tuleb hakata jälgima otsekohalduva in vitro diagnostikameditsiiniseadmete määruse 2017/746 (IVDR) nõudeid. Nii IVDD kui ka IVDR näevad ette, et kõigil Euroopa Liidu turul olevatel meditsiiniseadmetel peab olema CE-märgis. Sertifikaadi andmiseks peab meditsiiniseadme üle vaatama kas kolmas osapool või peab sertifitseerijaks olema tootja ise.

In vitro diagnostikameditsiiniseadme definitsioon (IVDR artikkel 2(2)).

„In vitro diagnostikameditsiiniseade“ tähistab ükskõik millist meditsiiniseadet, mis on kas reagent, reagendi produkt, kalibraator, kontrollmaterjal, kasutusvalmis analüüsi komplekt, vahend, aparaat, osa varustusest, tarkvara või süsteem, mida kasutatakse kas üksi või koos muude meditsiiniseadmetega ja mis on tootja poolt mõeldud kasutamiseks in vitro inimpäritolu proovide (sh veri ja koed) uurimiseks ainult või peamiselt eesmärgiga anda informatsiooni ühel või mitmel järgneval põhjusel:

• Füsioloogilise või patoloogilise protsessi või seisundi kahtlus
• Kaasasündinud füüsilise või vaimse kahjustuse kahtlus
• Meditsiinilise seisundi või haiguse eelsoodumuse kahtlus*
• Ohutuse ja sobivuse määramine võimalikul saajal (doonorlus)
• Ravivastuse või -reaktsiooni ennustamine**
• Raviskeemide määramine või monitoorimine

* testid, mis annavad teavet eelsoodumuse kohta teatava tervisliku seisundi või haiguse tekkeks (nt geenitestid)

**testid, mis annavad teavet, et ennustada ravivastust või reaktsioone (nt sobivusdiagnostikaseade).

Kuigi oma põhimõttelt on IVDD ja IVDR sarnased, on uue määruse eesmärk suurendada seadmete turvalisust nii, et tootja peab täpsemalt tõendama seadme tootmise protsessi ning tagama turustamise järel tulemusliku tagasiside kogumise ja vajaduse korral seadme parendamise. Selleks on vaja sertifitseerida ehk lasta välisel osapoolel kontrollida oluliselt suuremat osa meditsiiniseadmetest, tõendada nende tõhusust ja dokumenteerida täpsemalt turustamisejärgseid tegevusi.

Ülemineku eesmärk on ühtlustada ja parandada pakutavate meditsiiniliste testide kvaliteeti, ent see võib kaasa tuua ka innovatiivsuse pidurdumise, paindlikkuse kadumise ja seeläbi testimise kättesaadavuse vähenemise. Sujuvaks üleminekuks ei ole diagnostikasektor valmis – puudu jääb inimestest ja ajast, sertifitseerimisasutustest, infrastruktuurist (nt referentlaborid) ning vajalikest juhenddokumentidest (määruse nõuetest üheselt arusaamiseks ja nende rakendamiseks on koostatud mitmeid juhisdokumente, mis on leitavad Euroopa Komisjoni vastavalt veebilehelt. – Toimetaja kommentaar).

Kvaliteet paraneb, kättesaadavus ja innovatsioon pannakse proovile

IVDR-i peamised eesmärgid on muuta testimine läbipaistvamaks, jälgitavamaks ja tõhusamaks ning suurendada patsiendi ohutust. Uus määrus määrab kindlaks ohutus- ja toimivuskatsete dokumenteerimise nõuded meditsiiniseadme kogu olelusringi jooksul, mitte ainult väljatöötamise faasis. Samuti kohustab see tootjaid sertifitseerimise kaudu tagama meditsiiniseadmete tootmisprotsessi läbipaistvust. Kui tootjal piirata oma toodete sertifitseerimist ja asendada see kohustusliku sertifitseerimisega kolmanda osapoole juures, toob see tõenäoliselt kaasa halvema kvaliteediga toodete kadumise turult.

Tarbijale annab kindlust see, et tootjal on kohustus koguda sertifitseerimise käigus kliinilisi tõendeid ning jätkata toote kontrollimist kliinilises praktikas ka turule tulemise järel, mis garanteerib meditsiiniseadme kvaliteedi ka pärast sertifikaadi saamist.

Teisalt aga toob peatselt muutuv määrus kaasa selle, et mitmed praegu CE-märgisega meditsiinilised testid ei vasta enam nõuetele ega ole seega edaspidi kasutatavad. Uue määruse kehtima hakkamine nõuab kogu diagnostikasektori muutust. Sertifitseerimise protsess kestab enamikul B- ja C-klassi testidel 10–13 kuud ning veelgi kauem D-klassi ja sobivusdiagnostikaseadmetel.

Kui suur osa seni laialdaselt kasutusel olnud diagnostikatestidest ei ole enam kasutatavad, ei ole meditsiinilaboritel ilmselt infrastruktuuri, raha ega töötajaid, et asendada neid asutusesiseselt väljatöötatud testidega. Seega võib tootja otsustada lõpetada selliste in vitro diagnostikameditsiiniseadmete tootmise, mille puhul ei ole võimalik uue määruse järgi CE-märgist saada või millele CE-märgise taotlemine ei ole kulutõhus. Olukorras, kus turul puuduvad ka teised analoogsed tooted, võib osa seni igapäevaselt kliinilises praktikas kasutusel olnud testidest turult kaduda.

Teine oluline murekoht on see, et pidurduda võib innovatsioon. Põhjalikumad nõuded asutusesiseselt väljatöötatud testide (in-house meetodid) valideerimisele ja usaldusväärsuse tõendamisele vähendavad paindlikkust ja võimalusi kiiresti reageerida rahvatervise probleemidele. See võib omakorda põhjustada laborite ja teadusasutuste soovimatuse arendada kliiniliseks kasutamiseks kiirelt uusi teste nii, nagu seda tehti näiteks SARS-CoV-2 pandeemia alguses.

Kuigi IVDR on ilmselgelt samm parema kvaliteedi suunas, on selle võimalikud ohud meditsiiniseadmete kättesaadavuse vähenemine, innovatsiooni pidurdumine ja meditsiinilise testimise paindlikkuse vähenemine.

Muudatused meditsiinilaborites

IVDR reguleerib peamiselt CE-märgisega in vitro diagnostikameditsiiniseadmeid, ent ka neid seadmeid, mida toodetakse ja kasutatakse ühe tervishoiuasutuse piires (sh reagendid, tarkvara jne). IVDR-i alusel tuleb kõik meditsiiniseadmed klassifitseerida riskitaseme järgi nelja klassi: A, B, C ja D. Klass tähistab meditsiiniseadme kasutusvaldkonda ja riskitaset.

D – suur individuaalne risk ja suur rahvatervise risk (nt testid, millega tuvastatakse eluohtlikke nakkushaigusi – HIV, SARS-CoV-2 –, ja määratakse veregruppi

C – suur individuaalne risk ja/või mõõdukas rahvatervise risk (peamiselt hematoloogia- ja onkoloogiauuringuteks kasutatavad in vitro diagnostikameditsiiniseadmed, aga ka geneetilised testid)

B – mõõdukas individuaalne risk ja/või väike rahvatervise risk (nt enesetestid kolesterooli taseme mõõtmiseks, rasedustestid)

A – väike individuaalne risk ja väike rahvatervise risk (nt mittesteriilsed meditsiiniseadmed, mida võib tootja ise sertifitseerida juhul, kui need vastavad IVDR-ile)

D-, C- ja B-klassi meditsiiniseadmete vastavust IVDR-ile peab kontrollima teavitatud asutus, D-klassi seadmete puhul lisaks ekspertide paneel ja EL-i referentlabor. D- ja C-klassi seadmete dokumente tuleb uuendada vähemalt kord aastas, aga vajaduse korral ka tihemini. Seega peab vastav asutus paljusid seni kasutusel olnud seadmeid uuesti hindama ning oletatavasti tõstab see sertifitseerimise vajadust 15%-lt 70–90%-ni.

Rangemaks muutuvad ka nõuded kliinilisele tõendusmaterjalile ja turule tulemise järgsed toimivuse hindamise nõuded. Meditsiiniseadmete tootjatele tähendab see lisanduvat personali-, aja- ja rahakulu. Kuna suurt osa meditsiiniseadmetest ei tohi enam sertifitseerida tootja ise, suureneb oluliselt vastavushindamisasutuste töökoormus. Niisuguseid asutusi on Euroopa Liidus praegu neli (artikli avaldamise hetkel oli NANDO andmebaasi järgi selliseid organisatsioone kokku kuus. – Toimetaja kommentaar). Lisaks on liiga vähe referentlaboreid.

Jätkuvalt on määruse nõuetest üheselt arusaamiseks ja rakendamiseks vajalik dokumentatsioon puudulik. Uue määruse eesmärk on küll parandada kvaliteeti, ent üleminek võib hoopis põhjustada probleeme CE-märgisega meditsiiniseadmete kättesaadavusega. Muu hulgas võivad tootjad hakata eelistama oma enim müüdud ja kasumlike toodete vastavusse viimist, jättes vähem kasumlikud ootele või lõpetada nende tootmise sootuks.

Muutub ka asutusesiseselt arendatud testide valideerimine

IVDR-is käsitletakse ka meditsiiniseadmeid, mis on toodetud ja kasutusel tervishoiuasutuses (laboris arendatud testid). IVDR lubab erisusena laboris kasutada ilma CE-märgiseta lahendusi, kui mingi patsiendirühma konkreetseid vajadusi pole võimalik või ei saa piisaval tasemel rahuldada mõne juba olemasoleva CE-märgisega seadmega. IVDR-is määratakse aga kindlaks ainult lõpptoote kvaliteedinõuded, mitte seadme väljatöötamise protsessi omad. Seega on uues määruses puudulikult sõnastatud asutusesiseselt väljatöötatud metoodikate valdkond. Näiteks ei ole täpselt defineeritud mil määral hõlmab see termin neid CE-märgisega meditsiiniseadmeid, mida kasutatakse väljaspool tootja poolt paika pandud kasutusvaldkonda ja ainult teadustööks mõeldud testide kasutamist.

Euroopa meditsiinilaborites on asutusesiseselt välja töötatud in vitro diagnositikameditsiiniseadmetel suur roll. Näiteks Hollandis korraldatud uuringust selgus, et üks labor neljast kasutab kuni 50%-l testimistest asutusesiseselt välja töötatud metoodikaid. Seni on selliste metoodikate kvaliteeti tagatud riiklike õigusaktide ja laborite kvaliteedijuhistega, mistõttu on nende kvaliteet riigiti suurel määral erinenud. Erinevalt IVDD-st, mis asutusesisest tootmist ja valideerimist ei reguleerinud, seab IVDR sellistele lahendustele ühtsed nõuded, mida liikmesriigid peavad jälgima. Lisaks piirab IVDR asutusesiseselt välja töötatud metoodika kasutamist valdkondades, kus CE-märgisega meditsiiniseadmeid ei ole (vastavad nõuded on toodud määruse artiklis 5 lõige 5. – Toimetaja kommentaar).

Ent mitte kõik CE-märgisega meditsiiniseadmete reeglid ei kehti tervishoiuasutuses toodetud seadmetele. Euroopa Liidu tervishoiuasutustel on teatud juhtudel võimalik saada vabastust nõuetest (v.a üldised ohutus- ja toimivusnõuded). Erand on lubatud juhtudel, kui on tagatud, et seadet ei anta üle teistele asutustele, labor vastab standardile EN ISO 15189, tervishoiuasutuses valmistatud seadme kasutus on põhjendatud (nt pole samaväärset CE-märgisega meditsiiniseadet olemas või see ei rahulda piisaval määral kindla patsiendirühma vajadusi), seadme kasutamise ja tootja kohta käiv info on avalik, meditsiiniseadme kliinilist kasutust jälgitakse ja vajaduse korral seadet parandatakse.

Erandi saamise reeglid on veelgi rangemad D-klassi meditsiiniseadmete puhul: kui need on toodetud tervishoiuasutuses, peavad olema täidetud ohutus- ja toimivusnõuded ligilähedaselt CE-märgisega seadmetega.

Erandit ei saa kohaldada seadmete suhtes, mida toodetakse tööstuslikus mahus.

Selleks, et asutusesisene ilma CE-märgiseta in vitro diagnostikameditsiiniseadmete tootmise protsess kulgeks edukalt, on soovitatud:

1. luua töörühm, kes jälgiks praegu kasutusel olevate testide vastavust IVDR-ile;
2. vaadata üle kõik laboris kasutusel olevad metoodikad;
3. viia kõik asutusesiseselt toodetud seadmed vastavusse IVDR-iga.

Belgia suurhaigla uuesti sertifitseerimist vajavate metoodikate analüüs

Leuveni ülikooli haigla laboris tehti 2019. aastal uuring, mille eesmärk oli välja selgitada seal igapäevaselt kliinilises praktikas kasutatavate metoodikate vastavus IVDR-ile. Kõik kasutusel olevad testid jagati nelja rühma: põhianalüüsid (automaatne kliiniline keemia, hematoloogia), immunoloogia (valgu elektroforees, autoimmuunsuse testid, allergia), erikeemia (harvikhaiguste uuringud, mass spektromeetria) ja molekulaarne mikrobioloogia (C-hepatiit).

Uuringust selgus, et kasutatavatest testidest olid vaid 41,8% CE-märgisega ja 47,1% asutusesiseselt välja töötatud (asutuse sees valideeritud). Kõikidest väljastatud analüüsivastustest 97,6% olid tehtud CE-märgisega ja 1,7% asutuse sees valideeritud seadmeid kasutades.

Labori põhilistest analüüsimeetoditest (automaatne keemia ja hematoloogia) ei olnud 146 uuringu metoodikal ehk 41%-l CE-märgist. Immunoloogias kasutatavatest meetoditest oli CE-märgis 61,2%-l. Seevastu erikeemias oli CE-märgis vaid 11,7%-l meetoditest ja molekulaarses mikrobioloogias 18,5%-l. Asutuse sees valideeritud metoodikaid kasutati peamiselt voolutsütomeetrias, erikeemias ja molekulaarses testimises ning nende kasutamise peamised põhjused olid CE-märgisega meetodi puudumine, analüütilised vajadused ja asutusesiseselt valideeritud metoodika kasutamine juba enne CE-märgisega meetodi turule tulemist.

Kuigi 97,6% testitulemustest olid tehtud CE-märgisega metoodikaga, olid vaid 41,8% kasutatud testidest CE-märgisega. Ülejäänud 537 modifitseeritud või mitte-eesmärgipäraselt kasutatud ainult teadustööks mõeldud ja laboris välja töötatud metoodikat tuleks algava aasta 26. maiks viia täielikult vastavusse uue määrusega või taotleda neile erandit määruse artikli 5 lõige 5 alusel. Nende nõuete täitmine on aga töömahukas ja keeruline.

IVDRi rakendamine võib tuua erinevaid tõlgendusi

SARS-CoV-2 pandeemia valguses on laborimeditsiin ja meditsiiniline testimine kui vahend rahva tervise säilitamiseks saanud rohkelt tähelepanu. Laborimeditsiin peab olema võimeline tervishoiu katsumustele õigel ajal reageerima, tegemata järeleandmisi kvaliteedis ja turvalisuses. Nii on paljud laborid ja erafirmad investeerinud uute testimismeetodite arendamisse ja tulnud nendega väga kiirelt turule praegu kehtiva Euroopa IVD direktiivi 98/79/EÜ all, mis veel kord rõhutab vajadust, et meditsiinilist testimist reguleerivad õigusaktid peavad olema paindlikud ja kohandatavad.

IVDR-i jõustamine on iga liikmesriigi enda ülesanne ja vastutus on antud iga riigi vastava kompetentsikeskuse kätte. See võib aga põhjustada seda, et määrust tõlgendatakse riigiti mõnevõrra erinevalt. Seega on hädavajalik ühtlustada määruse tõlgendamine üle Euroopa.

IVDR määrus on täismahus kättesaadav Euroopa Liidu Teataja EUR-Lex kodulehel ka eestikeelsena.

Refereerinud TAI teadur Keiu Paapsi.

Kasutatud allikad

Lubbers BR, Schilhabel A, Cobbaert CM, Gonzalez D, Dombrink I, Brüggemann M, Bitter WM, van Dongen JJM. The New EU Regulation on In Vitro Diagnostic Medical Devices: Implications and Preparatory Actions for Diagnostic Laboratories. Hemasphere. 2021 Apr 21;5(5):e568. doi: 10.1097/HS9.0000000000000568. PMID: 33898932; PMCID: PMC8061679.Vermeersch P, Van Aelst

Vermeersch P, Van Aelst T, Dequeker EMC. The new IVD Regulation 2017/746: a case study at a large university hospital laboratory in Belgium demonstrates the need for clarification on the degrees of freedom laboratories have to use lab-developed tests to improve patient care. Clin Chem Lab Med. 2020 Jul 21;59(1):101-106. doi: 10.1515/cclm-2020-0804. PMID: 32692695.

Bank PCD, Jacobs LHJ, van den Berg SAA, van Deutekom HWM, Hamann D, Molenkamp R, Ruivenkamp CAL, Swen JJ, Tops BBJ, Wamelink MMC, Wessels E, Oosterhuis WP. The end of the laboratory developed test as we know it? Recommendations from a national multidisciplinary taskforce of laboratory specialists on the interpretation of the IVDR and its complications. Clin Chem Lab Med. 2020 Nov 23:cclm-2020-1384. doi: 10.1515/cclm-2020-1384. Epub ahead of print. PMID: 33554568.