Vähk vajab personaalset ravi

Olli-Pekka Smolander, TalTech keemia ja biotehnoloogia instituudi kaasprofessor

Üldteada on, et vähk on geneetiline haigus. Seda põhjustavad muutused geenides, mis toodavad rakkude funktsioneerimiseks vajalikke valke ja põhjustavad rakkude kontrollimatut kasvu, jagunemist ja migratsiooni. Geenimuutused võivad päranduda sugurakkude kaudu meie vanematelt või omandatakse need elu jooksul rakkude jagunemise või kantserogeensete ainete või kiirgusega kokkupuute tagajärjel.

Muutused meie DNA-s võivad olla erisugused – mõni neist puudutab genoomis ainult ühe nukleotiidi asendamist teisega, teised hõlmavad aga suuremate DNA lõikude eemaldamist, dubleerimist või teise kromosoomi ümberpaigutumist. Esineda võib ka muutusi, mis ei muuda otseselt DNA järjestust, vaid sellega seotud geenide aktiivsust mõjutavaid keemilisi markereid. Iga (vähk)kasvaja on unikaalne kombinatsioon nendest muutustest, mida kasvaja arenedes kuhjub aja jooksul veelgi.

Selle eripära tõttu on vähipatsiendi ravitulemuste parandamiseks vaja personaalset diagnoosimist ja ravi. Erisuguste vähivormide jaoks on saadaval mitmeid suunatud ravimeid, mis põhinevad vähirakkude või kasvaja genoomsetel muutustel. Veelgi olulisem on aga personaalsetel genoomiandmetel põhinev ennetus ja nende muutuste tuvastamine, mis suurendavad vastuvõtlikkust vähile.

Edukate ennetusmeetmetega saab vältida süsteemseid ja inimese organismile raskelt mõjuvaid ravimeetodeid või vähemalt tõhustada monitooringut, mis aitab avastada pahaloomulise kasvu võimalikult vara, suurendades seeläbi positiivsete ravitulemuste tõenäosust.

Sellise ennetamisviisi kõige tuntum näide on BRCA geenide (ingl breast cancer gene) skriining rinna- ja munasarjavähi korral.

Kopsuvähi näide

Kopsuvähk on vähitüüpidest kõige surmavam – enamasti elab ainult 10–20% patsientidest pärast diagnoosi saamist kauem kui 5 aastat ja igal aastal raporteeritakse kogu maailmas peaaegu 2 miljonit kopsuvähist põhjustatud surmajuhtu. Nende süngete arvude peamised põhjused on kopsuvähi suur taastekke määr ja metastaseeruv ehk teistesse kudedesse leviv käitumine, eriti aju metastaaside suur esinemissagedus.

Traditsiooniliselt on kasutatud kopsuvähi puhul kirurgilist, kiiritus- ja keemiaravi. Viimastel aastatel on kopsuvähi genoomiuuringud andnud meile parema arusaamise kasvaja tekke molekulaarsetest mehhanismidest, mis on võimaldanud täppismeditsiini arendamist ka kopsuvähi puhul. Suurem osa praegusest sihtmärkravist on suunatud retseptor-türosiinkinaaside (ingl receptor tyrosine kinases, RTKs) vastu, mis teadaolevalt on seotud rakkude kasvamise ja ellujäämisega. Näiteks on epidermaalse kasvufaktori retseptori (ingl epidermal growth factor receptor, EGFR) türosiinkinaasi inhibiitorid kasutusel esimese ravivalikuna EGFR mutatsiooniga mitteväikerakulise kopsuvähiga patsientidel.

Mõnes riigis on hakanud kopsuvähki suremus vähenema tänu molekulaarsete muutuste rutiinsele testimisele ja Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiameti (ingl Food and Drug Administration, FDA) heaks kiidetud täppisravimite kasutuselevõtule. Sihtotstarbeliste ravimeetodite tõhusust piirab aga ravimiresistentsus, mis võib patsiendil olla juba varem või on see omandatud, st kasvajas tekivad sekundaarsed mutatsioonid alternatiivseid signaaliülekande radasid kasutades või oma fenotüüpi muutes.

Viimasel ajal on olnud paljutõotav ka immuunravi, mis teatud osal patsientidest on andnud häid tulemusi. Immuunravis kasutatavad ained takistavad peamisi immuunsüsteemi kontrollpunkte, mis tavaliselt reguleerivad immuunvastust, kuid mida vähirakud kasutavad patsiendi enda immuunsüsteemist mööda pääsemiseks. Nende retseptor-ligandi interaktsioonide blokeerimisega aktiveeritakse teatud tüüpi T-rakud kasvajarakke paremini ära tundma ja neile reageerima. Immunoteraapia ravivastuste määrad on väga varieeruvad, kuid seda on võimalik ennustada kasvaja mutatsioonide koormuse (ingl tumor mutation burden, TMB) abil, kasutades sekveneerimise meetodeid kasvaja genoomi kodeeriva ala uurimiseks. Kasvaja mutatsioonide koormus korreleerub immuunravi vastusega.

100-dollarine genoom

Suure läbilaskevõimega genoomi sekveneerimine on kasutusel olnud juba rohkem kui kümme aastat. Täppismeditsiini täieliku potentsiaali realiseerimist on siiani takistanud hind, mitte tehnilised lahendused. Pikka aega oli eesmärgiks saada inimese genoom sekveneeritud 1000 euroga. See tulemus saavutati paar aastat tagasi ja praegu on kogu genoomi sekveneerimise hind umbes 500 eurot. Siiski on see liiga kallis rutiinseks diagnostikaks, võttes arvesse ka suuri esialgseid investeeringuid ja sekveneerimisel saadud andmete analüüsi lisakulusid.

Seni on lahenduseks olnud niinimetatud suunatud sekveneerimine, mille puhul valitakse genoomist välja kas üksik geen või kümnetest või sadadest geenidest (näiteks BRCA, HER2, PARP, ALK või EGFR) koosnev paneel. Selline lahendus võimaldab rakendada eespool mainitud täppisravi, kuid ei anna täielikku pilti vähi mutatsioonide koormusest, vähi omadustest ega personaalsest vastuvõtlikkusest.

See võib aga muutuda – mai lõpus avalikustas ettevõte nimega Ultima Genomics uue sekveneerimise tehnoloogia, millega nad on töötanud koos mitme tipptasemel kliinilise ja genoomikaga tegeleva uurimisgrupi ja laboriga. Oma tehnoloogia abil lubavad nad luua 100 dollarit maksva inimgenoomi. Selline hind võimaldaks tõeliselt personaliseeritud meditsiini rakendamist ja sekveneerimise kasutamist tavapärases diagnostikas. Võimalikuks saaks sekveneerimisel põhinev varane ennetus ja patoloogia kahtlusega koeproovide sekveneerimine, lisaks saaks igaüks meist lasta oma genoomi ära sekveneerida.

See annaks võimaluse analüüsida ka suuremaid vähi patsientide valimeid veelgi põhjalikumalt, et koguda vajalikke teadmisi vähi molekulaarsete markerite ja taastekkega seotud protsesside ja kaugsiirete kohta ning avastada võimalik taasteke juba enne selle ilmnemist.

Kopsuvähi taastekke molekulaarsed markerid

Soodsama sekveneerimise abil võimaldatud personaalmeditsiini lubaduse realiseerimiseks vajame rohkem teavet molekulaarsete markerite ja mehhanismide kohta. Personaalset vähiriski saaks vähendada, kasutades genoomiandmetel põhinevaid ennetusmeetmeid ja tuvastades muutusi, mis suurendavad vastuvõtlikkust vähile. Kahjuks mõnikord aga riskid realiseeruvad ja seetõttu on vaja infot ka selle kohta, kuidas saaks vähki ravida personaalselt paremini. Ka meie siin Tallinnas anname oma panuse selleks vajalike teadmiste kogumisse. Onkoloog dr Kersti Oselini juhitud PERH-i (Põhja-Eesti Regionaalhaigla) töörühma ja minu TalTechi uurimisrühma koostöö eesmärk on avastada molekulaarseid markereid ja tuvastada potentsiaalseid molekulaarseid mehhanisme, mis on seotud kopsuvähi taastekkega.

Praegu uurime gruppi, mis koosneb ligikaudu 200 kopsuvähiga patsiendist, kelle kohta on olemas põhjalikud kliinilised andmed ja kelle kasvajad eemaldati tervendava ravi eesmärgil kirurgiliselt. Me sekveneerisime nende kasvajate genoomide valke kodeerivad alad, et avastada uusi prognostilisi markereid ja potentsiaalseid sihtmärke uute ravimite jaoks. Selle andmestiku teeb eriliseks esialgsete kasvajate genoomiandmete olemasolu – kuna osal uurimisgruppi kuuluvatel patsientidest ilmnes haiguse taasteke lokaalselt või kaugsiiretena ja osal mitte, annab see ainulaadse võimaluse uurida muutusi, mis võisid viia selliste erisuguste tulemusteni.

Kopsuvähi taastekke ja metastaseeruva käitumisega seotud muutuste analüüsimiseks kasutame patsiendi gruppide vahel geneetiliste muutuste ristvõrdlust. Analüüsi kaudu saame teavet üksiknukleotiidsete polümorfismide, suuremate insertsioonide ja deletsioonide ning veelgi suuremate koopiate arvu muutuste kohta subkromosomaalsel tasemel. Teadaoleva populatsioonitaseme mutatsioonide täiendavaks filtreerimiseks kasutame olemasolevatest rahvusvahelistest mutatsiooni andmebaasidest (nt gnomAD, ExAC ja COSMIC) pärinevat infot. Bioinformaatilisi tööriistu kasutades saame vaadeldavaid muutusi annoteerida veelgi, et teaksime, millised geenid on mõjutatud ja kuidas. Kasutades ka bioinformaatilisi tööriistu ja olemasolevat teavet geenide kohta, mis on seotud rakuliste protsesside, radade, kompartmentidega jms, saame oma analüüsides minna kaugemale ühe geeni tasemest.

Sellised tööriistad, nagu näiteks Tartu Ülikoolis välja töötatud g:Profiler, võimaldavad meil uurida, kas mõni geenide võrgustik või rada on vastutav metastaatilise taastekke eest üksikute geenide asemel.

Seda metoodikat kasutades loodame tuvastada uudseid mutatsioonilisi muutusi, mis on seotud erisuguse käitumisega ja kalduvusega kopsuvähi taastekkeks. Seni on tulemused olnud paljulubavad ja lootustandvad. Kahe minu rühma üliõpilase töö tulemusena oleme juba tuvastanud mitu geneetilist muutust, mis näivad olevat seotud just kopsuvähi metastaase tekitava käitumisega. Nende tulemuste kinnitumisel edaspidistel verifitseerimistel võime pakkuda arstidele võimsaid biomarkereid, mida saab loodetavasti kasutada koos uue soodsama genoomi sekveneerimisega iga kasvaja taastekke võimaluse klassifitseerimisel ja igale patsiendile personaalse vähiravi valimisel.