Uuringud: farmakogeneetiline testimine aitab ravi tõhusamaks muuta igal neljandal inimesel

Farmakogeneetika kirjeldab inimese DNA järjestuse mõju ravimite lagundamisele ehk seda, milline on ravimi mõju inimesele sõltuvalt tema geneetilisest taustast. Praegune retseptiravimite kasutus ei ole kõige optimaalsem – paljude patsientide jaoks ei ole ravi tõhus, mistõttu ravi katkeb või haigus progresseerub. Kaasnevad ka ravimi kõrvaltoimed, mis võivad põhjustada haiglasse sattumist või lõppeda isegi surmaga. Geeni ja ravimi koostoimeid teades saab patsientidele määrata ravimeid personaalselt nii, et ravi oleks samal ajal nii tõhus kui ka ohutu. Rahvusvaheline Kliinilise Farmakogeneetika Rakendamise Konsortsium (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, CPIC) ja Hollandi Farmakogeneetika töögrupp (Dutch Pharmacogenetics Working Group, DPWG) on üksteisest sõltumatult uurinud rohkem kui 100 geeni ja ravimi koostoimet ja andnud välja ravijuhised 86 taolisele koosmõjule. Suur osa neist on seotud just esmatasandi tervishoius väljakirjutatavate ravimitega.

Viimastel aastatel on mitmes Euroopa riigis tehtud uuringuid, et selgitada välja, kui suurt hulka elanikkonnast mõjutaks esmatasandi arstiabis tehtav farmakogeneetiline testimine. Selliseid uuringud on tehtud aastatel 2016–2019 Hollandis, Taanis ja Suurbritannias.

„Kuigi uuringud erinevad mõneti oma eesmärkidelt, metoodikalt ja disainilt, on nende kõigi tulemuseks seisukoht, et farmakogeneetiline testimine esmatasandi arstiabis on vajalik ja kasulik, mõjutades umbes 25% patsientidest, kellele on määratud mõni teadaoleva geeni ja ravimi koostoimega ravim.“

Suurbritannia valmistub farmakogeneetiliseks testimiseks esmatasandi arstiabis

Suurbritannias on farmakogeneetilise testimise rakendamine Riiklikus Tervishoiuteenistuses (National Health Service, NHS) tõusnud arstide, farmatseutide ja poliitikakujundajate huviorbiiti. NHS plaanib ennetavat testimist rakendada esmatasandi tervishoius järgmise 10 aasta jooksul. Eesmärk on suunata testimisele kõik patsiendid ja salvestada tulemused patsiendi haiguslukku, aidates niiviisi arste ja farmatseute edasiste raviotsuste tegemisel nii esmatasandi tervishoius kui ka eriarstiabis. Projekti kasumlikkuse hindamiseks tehti uuring, mille eesmärk oli hinnata farmakogeneetilise testimise mõju esmatasandi tervishoius. Uuriti, kui suur osa väljakirjutatud ravimitest kuuluvad ravimite hulka, millele on CPIC ja/või DPWG andnud ravisoovitused ja mille lagundamist mõjutavad muutused genotüübis. Hinnati ka, kui suur osa väljakirjutatud ravimitest on teadaoleva geeni ja ravimi koostoimega ja vajavad ravimi või annuse vahetamist, patsiendi täpsemat jälgimist või muudatusi pikaaegses raviplaanis.

Hinnanguliselt kirjutatakse Suurbritannias patsientidele igal aastal esmatasandi tervishoius välja umbes 5,8 miljonit retsepti, millel on teadaolevalt leitud geeni ja ravimi omavaheline seos. Uuringu elluviimiseks valiti riiklikust ravimite andmebaasist 56 farmakogeneetilise ravimi esmaste retseptide väljakirjutamise juhtu 2019. aasta 1. jaanuarist 31. detsembrini. Retseptide arv kombineeriti vastavate fenotüüpide esinemissageduse andmetega, et hinnata geeni ja ravimi koostoime esinemissagedust.

• Üks väljakirjutatud ravim üheteistkümnest vajaks kohe annuse või ravimi muutmist.
• >95% inimestest kannab mõnd geenimuutust, mis mõjutab ravimite  lagundamist.

Kõige suurema osa geeni ja ravimi koostoimega ravimitest, mille kohta on koostatud CPIC ja/või DPWG ravijuhised, moodustasid nõrgad valuvaigistite koostises olevad opioidid (nt kodeiin ja tramadool, 47,9%), antidepressandid (30,9%) ja prootonpumba inhibiitorid (5,7%). Kõigist ravimitest vajasid ravijuhiste järgi kohest sekkumist (s.o annuse või ravimi muutmist enne ravi alustamist) kõige sagedamini antidepressandid (49,5% juhtudest). Kõigist ravimi väljakirjutamise juhtudest, mil patsiendile määrati mõni nendest 56 ravimist, oli 19,1–21,1% juhtudest vaja patsienti jälgida täpsemalt, vältida ravimi maksimaalset annust või muuta ravimit või ravimannust. Kohene annuse või ravirežiimi muutmine oli näidustatud 8,6–9,1%-il juhtudest.

Seega on NHSi plaan viia ellu ennetav testimine kõige enam teaduslikult tõendatud ja kõige kulutõhusamate geeniinfoga ravimitele. Selleks korraldatakse järgneva 10 aasta jooksul  suuremahuline patsientide testimine. Suurbritannias on kokku kutsutud farmakogeneetika töögrupp, kelle ülesanne on koostada testitavate geenide paneel.

Taani teadlased soovitavad farmakogeneetilist testimist teha vajaduse alusel

Taani teadlaste 2017. aastal tehtud uuringu eesmärk oli välja selgitada, kui suur osa rahvastikust kasutab farmakogeneetilisi ravimeid. Sarnaselt Suurbritannia uuringule kaasati ravimid nii CPIC kui ka DPWG juhiste alusel. Kaasatud genotüüpide ja fenotüüpide sagedused võeti varasemate uuringute põhjal. Uuringusse kaasati seega 49 geeni ja ravimi koostoimet, mis olid seotud 41 eri ravimiga.

Geeni ja ravimi koosmõjuga seotud genotüüpe ja fenotüüpe esines 7–26% rahvastikust. Peaaegu pooled kaasatud ravimitest olid psühhotroopsed (nt antidepressandid). Sarnaselt Hollandi uuringule näitas ka Taani uuring, et farmakogeneetilisel testimisel on esmatasandil laialdane mõju – ühel inimesel neljast esines genotüüp või fenotüüp, mis mõjutab ravimi lagundamist. Uuringu tulemused toetasid lähenemist, et kasulikum oleks teha paneeltestimist (korraga rohkem kui ühe geeni suhtes), sest inimesed kasutavad elu jooksul mitmesuguseid ravimeid ja tõenäoliselt tuleb lähitulevikus juurde ka ravijuhiseid. Paneeltestimist ravimite sobivuse hindamiseks tuleks teha, kui ilmneb kindel vajadus patsiendile farmakogeneetilist ravi määrata (testimine vajaduse alusel), mitte ennetavalt kõigile inimestele või pärast ravi alustamist.

Hollandis oli farmakogeneetiline testimine kättesaadav juba 2019. aastal

Sarnane uuring on tehtud ka Hollandis. Uuring vaatles 8 geeni ja 45 eri ravimi väljakirjutamist esmatasandi tervishoius 2016. aastal jaanuarist detsembrini. Uuringu eesmärk oli välja selgitada, kui sagedasti määrati patsientidele ravimeid, mille puhul DPWG soovituste järgi tuleks muuta ravimit või ravimiannust juba enne ravi alustamist.

856 000 ühe aasta jooksul välja kirjutatud retseptist (kaasatud 45 ravimist) 23,6% olid seotud geeni ja ravimi koostoimega. Nendest 5,4% juhtudest vajaks see koosmõju ravimiannuse vähendamist, suurendamist või ravimi muutmist ja 18,2% uue retsepti igast juhust vajaksid annuse suurendamisel jälgimist, et ravi annaks soovitud tulemusi. Ülejäänud juhtudel kohest sekkumist vaja ei oleks, ent patsiendid vajaksid täpsemat jälgimist kõrvaltoimete ja ravimiannuse osas. Kui kõiki patsiente testitaks esmatasandil enne ravimi määramist, vajaks 54 juhtu tuhandest mingit sekkumist ja täpsemat jälgimist kõrvaltoimete osas vajaks 236 patsienti tuhandest. Hollandi uuringu andmetel on geenidel ja ravimitel koosmõju olemas ühel juhul neljast uuest väljakirjutatud DPWG juhisega ravimist. Kui kõik patsiendid, kellele määratakse mõni neist 45 ravimist, läbiksid ennetava testimise, tooks ravimi väljakirjutamine kaasa mõne muudatuse või täpsema jälgimise ühel juhul 19-st.

Kuigi Hollandi esmatasandi arstide jaoks on kliiniline otsustustugi juba kättesaadav ja olemas on ka asjaomased ravijuhised soovituste andmiseks, kasutas 2019. aastal seda vaid 14,7% arstidest ja farmatseutidest olid sellest võimalusest teadlikud 65,4%. Peamiseks mitte kasutamise põhjuseks oli teadmatus selle võimaluse olemasolust.

Senised uuringud ei näita veel kogu pilti

Vaadeldud uuringutes pole siiski olnud kättesaadav kogu kliiniline info (nt kaasuvad haigused, ravi näidustused, ravimite lagundamine jne), ent mõned DPWG ravijuhises toodud soovitused sõltuvad sellest infost või koosmõjust teiste kasutatavate ravimitega. Seega ei tarvitse olla hinnangud geeni ja ravimi vastastikmõjule, mis vajaksid täiendavat kliinilist infot raviotsuste tegemisel, päris samad, mida näidati käsitletud uuringutes. Nii on näiteks ravimi simvastatiin puhul – Hollandi uuring annab soovituse teatud patsientidel ravimit vahetada, ent tegelikkuses tuleb raviskeemi määramisel võtta arvesse määratud annust, patsiendil esineda võivat maksa- või neerupuudulikkust, hüpotüreoosi, kõrgemat vanust ja teiste ravimite samaaegset kasutamist. Arvesse tuleb võtta sedagi, et ühel inimesel võib esineda mitu eri farmakogeeni, mis tähendab, et ravisoovitusi tuleb jälgida rohkem kui ühe ravimi puhul. See on eriti aktuaalne vanemate inimeste puhul, kes kasutavad sageli korraga rohkem kui ühte ravimit.

>95% rahvastikust omab genotüüpi, mis on seotud geeni ja ravimi koosmõjuga, ent sellise genotüübi omamine on kliiniliselt oluline vaid siis, kui tekib vajadus kasutada ravimit, millel on selline seos tõendatud. Paneeltestimist peetakse tõhusaks eeldusel, et patsiendid saavad sobivat ravimit õiges annuses, mis välistaks lisakulutusi põhjustavaid kõrvaltoimeid ja ravimite väheoptimaalset kasutust, kus tehtud tervishoiukulutuste juures jääb saamata soovitud kasu. Ent kulutõhusust on viimase artikli avaldamise ajaks hinnatud väiksemahulistes pilootuuringutes ja seega ei ole veel võimalik öelda, kas massiline ennetav paneeltestimine aitaks ka tegelikult tervishoiukulusid kokku hoida. Siiski liigutakse kindlalt ennetava paneeltestimise kasutuselevõtu suunas. Euroopas on käimas mitmeid meditsiinikeskusi kaasav PREPARE (PREemptive Pharmacogenomic testing for Preventing Adverse drug REactions) uuring, mis hindab, kas paneelide kasutuselevõtt vähendaks kõrvaltoimeid ja seoses sellega ka kulusid tervishoius. Eespool toodud uuringus kasutatavat geenipaneeli plaanitakse rakendada Suurbritannia tervishoiusüsteemis nii esmatasandil kui ka kõrgemate etappide tervishoiuteenustes.

Geeni ja ravimi koosmõju arvesse võtmine hakkab olema tavapärane osa patsiendile ravimi määramisest. Seega seisavad tervishoiutöötajad lähitulevikus silmitsi vajadusega osata lugeda ja tõlgendada farmakogeneetiliste testimiste tulemusi. See vajab spetsiaalset väljaõpet.

Refereerinud TAI teadur Keiu Paapsi.

---

Uuringutes käsitletud geene, fenotüüpe ja ravimeid ning neile kohaseid ravisoovitusi saab täpsemalt vaadata originaalartiklitest:

• Youssef E, Kirkdale CL, Wright DJ, Guchelaar HJ, Thornley T. Estimating the potential impact of implementing pre-emptive pharmacogenetic testing in primary care across the UK. Br J Clin Pharmacol. 2021 Jul;87(7):2907-2925. doi: 10.1111/bcp.14704. Epub 2021 Jan 19. PMID: 33464647.
• Bank PCD, Swen JJ, Guchelaar HJ. Estimated nationwide impact of implementing a preemptive pharmacogenetic panel approach to guide drug prescribing in primary care in The Netherlands. BMC Med. 2019 Jun 14;17(1):110. doi: 10.1186/s12916-019-1342-5. PMID: 31196067; PMCID: PMC6567386.
• Lunenburg CATC, Hauser AS, Ishtiak-Ahmed K, Gasse C. Primary Care Prescription Drug Use and Related Actionable Drug-Gene Interactions in the Danish Population. Clin Transl Sci. 2020 Jul;13(4):798-806. doi: 10.1111/cts.12768. Epub 2020 Mar 29. PMID: 32166845; PMCID: PMC7359946.