Tehisintellekt kui personaalmeditsiini alus onkoloogias

Tehisintellekt, masinõpe ja sügavõpe on mõjutanud inimkonda viimasel kümnendil märkimisväärselt. Kõik need on leidnud rakendamist nii teaduses, tehnikas kui ka kommunikatsioonis, tootmises ja tervishoius. Olgugi, et sageli kasutatakse neid kolme sünonüümidena, on nad siiski erinevad – tehisintellekt (ingl artificial intelligence, AI) jäljendab või loob inimintelligentsi masinates, masinõpe (ingl machine learning, ML) on aga AI osa, mis võimaldab masinatel õppida olemasolevate andmete põhjal.

Sügavõpe on omakorda ML-i osa, mis aitab muuta AI-d veelgi täpsemaks (nt pildi- ja kõnetuvastus). Tervishoius aitab AI parandada kliinilist tulemit, kasutades selleks uuenduslikke metoodikaid nii diagnostikas kui ka ravis, seda eriti onkoloogias. Täppismeditsiini põhimõte on anda patsiendile vajalikku, tema geneetilisele varieeruvusele kohast ravi. Artikli eesmärk on tutvustada AI kasutamist täppisonkoloogias erisuguste rakenduste kaudu, nagu näiteks järgmise põlvkonna sekveneerimine (ingl next generation sequencing, NGS), edusammud piltdiagnostikas, digipatoloogias ja uute ravivõimaluste avastamine.

Tehisintellekti arengust on enim kasu saanud onkoloogia

Tehnoloogia areng muudab tervishoiu tulevikku, luues suuri digitaalseid andmekogusid läbi järgmise põlvkonna sekveneerimise, algoritmide kasutamise piltide töötlemisel, patsientide haiguslugude, suurte kliiniliste uuringute käigus kogutavate andmete ja haiguste ennustamise. AI arengutest on seni enim kasu saanud onkoloogia – nii varasel avastamisel, patsiendi geneetikale kohasel suunatud ravil kui ka ravitulemite ennustamisel.

AI keerukad algoritmid ja võime tunda ära mustreid võimaldavad koguda vajalikku kliinilist infot, et vältida vigu diagnoosimisel ja raviotsuste tegemisel.

ML võimaldab diagnostikapiltide ja geneetiliste analüüside põhjal ennustada haiguse tekkimise tõenäosust ja ravitulemit. Sügavõpe on enim kasutatud AI tööriist radioomikas (teadusvaldkond, kus meditsiinilistelt piltidelt, näiteks MRT, kogutakse kvantitatiivseid tunnuseid andmete kirjeldamise algoritmide abil. Need tunnused võimaldavad tuvastada kasvajate tunnuseid ja mustreid, mis ei ole silmaga nähtavad), mis võimaldab piltdiagnostikas avastada pahaloomulisi kasvajaid, mida inimsilm eristada ei suudaks. Tervishoius on AI ja ML kooskasutamise eesmärk pakkuda patsiendile parimat võimalikku ravi.

Järgmise põlvkonna sekveneerimine, molekulaarne profiil ja biomarkerid

Kasvajate puhul esinevad genoomis muutused, mida saab tuvastada sekveneerimise abil. Sekveneerimise abil saab määrata nii DNA kui ka RNA järjestust vereproovi põhjal. Järgmise põlvkonna sekveneerimine võimaldab kogu genoomi sekveneerimist, RNA sekveneerimist, suunatud sekveneerimist, kogu transkriptoomi sekveneerimist fragmentideks purustatud DNA alusel (nn shotgun-meetod) ja metülatsioonimustrite sekveneerimist.

RNA sekveneerimisel ehk profileerimisel on oluline kliiniline kasu lastel esinevate keeruliste kasvajate ravis. Umbes 70%-l geeniekspressiooni andmetest, mis saadakse RNA sekveneerimisel, on kliiniline väljund. Kaks peamist ja kõige olulisemat rakendust RNA sekveneerimisele on kasvaja geeniekspressiooni mustrite tuvastamine, mis võimaldab mõista kasvaja molekulaarseid mehhanisme ning RNA mutatsioonide tuvastamine, mis mõjutab alternatiivset splaissingut (samalt geenilt kodeeritud pre-mRNA eriviisiline ehk alternatiivne splaissing, mille tulemusel saadakse ühe geeni alusel valgu paljusid isovorme). Mõlemad on laialdaselt kasutusel nii praktilises onkoloogias kui ka teadusuuringutes.

Järgmise põlvkonna sekveneerimist ehk NGS-i iseloomustavad viis tunnust: maht, mitmekesisus, kiirus, tõendamine ja väärtus. NGS toodab andmeid, mille mahtu võib mõõta kuni petabaitides – näiteks ühe genoomi sekveneerimine annab andmemahu üle 100 gigabaidi. Suurte andmemahtude puhul on probleemiks nende analüüsimine ja kliiniliselt oluliste tulemite tõlgendamine. Selleks kasutatakse masinõppe võimekusega tööriistu, mis aitavad näiteks mustrite alusel eristada ja klassifitseerida sekveneerimisel saadud andmetest erisuguseid genotüüpe ning nad suudavad määrata ka saadud andmete kliinilist olulisust. Tehisintellekti ja masinõppe võimekusega tööriistade edasiarengutest olenemata on oluline roll ka inimesel endal.

Molekulaarseid biomarkereid kasutatakse kasvajate ennetamisel ja diagnostikas – nii varase haiguse puhul, haiguse taastekkel kui ka haiguse prognoosimisel. Nii võimaldab näiteks biomarker antigeen 125 tuvastada varakult munasarjavähki, kartsinoembrüonaalne antigeen jälgida kolorektaalvähi taasteket ja mutatsioonid östrogeeni retseptoris ESR1 ennustada haiguse ja ravi tulemit. Uusi molekulaarseid biomarkereid on võimalik leida idutee mutatsioonide (ingl germline mutations) tuvastamisel DNA sekveneerimisel ja kogu transkriptoomi analüüsil RNA sekveneerimisel. Ravi seisukohalt on oluline kasvajate klassifitseerimine. Näiteks tuleb kopsuvähi puhul eristada mitteväikerakk kopsuvähki teistest alatüüpidest. Histoloogilise proovi alusel vajab see aga invasiivset ja sageli keerulist biopsiate võtmist kasvajast. NGS profileerimisel saab seda teha aga tsirkuleeriva kasvaja DNA abil, analüüsides kasvaja koopiaarvu varieeruvust (ingl copy number variation, CNV).

Telekonsultatsioonid ja inimliku eksimuse vähendamine

Normaalse ja sellest erineva tulemi eristamine on meditsiinilise piltdiagnostika alus, et panna õige diagnoos. Eriti oluline on see kasvajate varasel avastamisel, mis tagab patsiendile parema elulemuse. AI on andnud olulise panuse piltdiagnostikasse, parandades piltide kvaliteeti ja võimaldades arvutite abil pilti tõlgendada. Enamike onkoloogiliste diagnooside puhul on AI rakendamine radioloogias (ultraheli, röntgen, kompuutertomograafia jne) väga tähtis. Saadavaid pilte analüüsitakse kõrgelt spetsialiseeritud algoritmide abil kiirelt ja täpselt.

AI edasiarengut on laialdaselt kasutatud piltdiagnostikas, kus kvantitatiivsete andmete, nagu suurus, sümmeetria, positsioon, maht ja kuju eristamine pildilt on aluseks õigele diagnoosile, ent on ajakulukas ja sõltuv vaatlejast. Piltdiagnostika arengule vaatamata on endiselt probleemiks andmete ja objektide keerukus ning valideerimine. 2D-vormingus piltide puhul analüüsitakse andmeid n-ö lõigu haaval, 3D-vormingus lisandub ruumiline dimensioon. Viimane vajab aga suurt kontrastsust ja resolutsiooni. Ümbritsevad anatoomilised struktuurid teevad analüüsimise omakorda veelgi keerukamaks. Loetletud probleemidest püütakse jagu saada masinõppe abil, luues strateegiaid, mis oleksid võimelised pilte analüüsima kõrge kvaliteedi ja täpsusega. Vähiravisse kaasatud multidistsiplinaarsed meeskonnad kasutavad kogu teadaolevat infot patsiendi diagnoosi ja eluloo kohta, et töötada välja parim võimalik raviplaan. Sarnaselt tegutseb ka AI, tehes seda viisil, milleks inimesed suutelised ei ole ja nii on ka uuringud näidanud, et selles vallas on AI inimestest üle. Näitena võib tuua rinnavähi, mille esimene diagnostika on mammograafia ja noortel naistel ultraheli (rinnakoe tiheduse tõttu). Piirkondades, kus piltdiagnostika pole alati kättesaadav või väljaõppinud radiolooge on vähe, on ilmnenud, et tehisintellekti abil tehtud mammograafia on kiirem ja täpsem. Hiljuti sai Ameerika Toidu- ja Ravimiameti (FDA) heakskiidu esimene tehisintellektil põhinev rinnavähi tuvastamise süsteem QuantX.

Patoloogiat võib defineerida kui haiguse diagnoosimist, uurides (enamasti) klaasile fikseeritud keha kudesid mikroskoobi abil. See ajakulukas ja veaohtlik protsess on olnud patoloogia standardiks juba aastaid. AI kaasamine digipatoloogiasse võimaldab muuta tööprotsessi tõhusamaks ja vähendada subjektiivsust. Digipatoloogia kõige uuem lahendus on kogu slaidi kuvamine (ingl whole slide imaging, WSI), mis võimaldab vaadelda kogu slaidi kõrge resolutsiooniga pildina ja võimaldab seda sel kujul ka säilitada (praegu kasutusel oleva klaasile fikseeritud proovide asemel). Selle teevad võimalikuks mikroskoobi küljes olevad kaamerad, mis optika ja tarkvaraga kombineeritult loovad kõrge kvaliteediga pilte. Digipatoloogia üheks eeliseks on telekonsultatsioonide võimalikkus, nii saab diagnoosida ka distantsilt. Kui seni pidid patoloogid valima välja slaidil uuritava piirkonna, siis WSI puhul saab seda teha automaatselt.

Digipatoloogia on abiks kasvaja esimesel diagnoosimisel, sest see metoodika on täpne, väiksema eksimisvõimalusega, kiirem ja võimaldab eristada hea- ja halvaloomulisi kasvajaid.

Digipatoloogia vähendab tekkivate andmete koormust, parandades samal ajal töövoo kvaliteeti. Kui seniseid klaasslaide valmistati ja vaadeldi manuaalselt ning sageli tegid seda mitu patoloogi, mistõttu võis väheneda kvaliteet või kaduda tulemus sootuks. Digipatoloogia puhul aga konverteeritakse digitaalsed slaidid piksliteks, mida saavad patoloogid jagada teisese hinnangu saamiseks. Neid saab kasutada ka algoritmide loomiseks, mis õpetavad AI tööriistu ära tundma sarnaseid mustreid ja kujundeid. Nii on GOOGLE arendanud mitmeid AI tööriistu, mis võrdlevad uuritavaid proove andmebaasidesse salvestatud piltidega, näiteks SMILY (ingl similar image search for histopathology), LYNA (ingl lymph node assistant). LYNA suudab tuvastada 99% juhtudel metastaatilise rinnavähi. Põnevateks näideteks on veel rinnavähi patsientide elulemuse prognoosimiseks välja õpetatud algoritm ja algoritm, mis suudab prostatektoomia proovi alusel arvutada Gleasoni skoori (süsteem, millega hinnatakse kasvaja agressiivsusastet – toim).

Arvamus, et AI vahetab välja patoloogid, on ekslik, sest digipatoloogia eesmärk on täiendada ja tõhustada patoloogide tööd, et ravida patsiente veelgi paremini.

AI võimaldab ümber pöörata tekkinud ravimresistentsust ja luua uusi ravimeid

Kasvajate ravis on oluline roll ravimresistentsusel. Ainsaks lahenduseks siin on seda põhjustavate geenide ja molekulaarsete radade tuvastamine, mis võimaldaks avastada ja luua uusi ravimeid. Lisaks võib ravimresistentsus olla ka mitmete epigeneetiliste muutuste tulem. Näiteks omandavad östrogeeni retseptori (ESR1) positiivsed rinna- ja munasarjavähk ravimresistentsuse ja on seega halva prognoosiga. NGS ja bioinformaatilised analüüsid on näidanud, et rinnavähi korral on ESR1 ravimresistentsuse põhjuseks erisugused asjaolud (signaaliradade aktivatsioon, mutatsioonid retseptoris endas jne). Seega on nende mutatsioonide tuvastamine oluliseks biomarkeriks haiguse kulu prognoosimisel ja raviskeemi muutmisel. Sarnaselt rinnavähile esineb ravimresistentsust 50%-l progresseerunud munasarjavähiga patsientidel, mis on põhjustatud mutatsioonidest või muutunud geeniekspressioonist. Standardraviks on kasvaja kirurgiline eemaldamine ja operatsioonijärgne keemiaravi, ent enamikel patsientidel tuleb haigus tagasi kahe aasta jooksul, olles siis juba ravimresistentne. Ka siin põhjustavad resistentsuse erisugused asjaolud (nt DNA suurenenud parandamine, molekulaarsete radade aktiveerumine jne). Ühes varasemas uuringus (Meng et al, 2018) näidati, et munasarjavähi korral ekspresseeritakse kasvaja rakkudes üle DUOXA1 (ingl dual oxidase maturation factor 1) faktorit, mis suurendab reaktiivse hapniku liikide (ingl reactive oxygen species, ROS) tootmist ja põhjustab nii ravimresistentsust plaatinapõhistele keemiaravimitele. Seega saab ROSe pärssides resistentsust tagasi pöörata. Vähigenoomi profileerimine NGSi abil võimaldab avastada geneetilisi kõrvalekaldeid ja selgitada ravimresistentsuse tekkepõhjuseid. Nii saab tuvastada uusi sihtmärke ravimiarenduseks ja kohandada juba kasutusel olevaid raviskeeme patsiendi kasvaja molekulaarse profiili kohaselt.

AI abil on võimalik luua ka onkoloogilisi otsustustugesid. Näiteks IBM Watsoni onkoloogiline tugisüsteem aitab arstidel teha kliinilisi otsuseid kiirelt, täpselt ja tõhusalt. Seda on edukalt kasutatud rinna-, mao- ja mitte-väikerakulise kopsuvähi ravis. Taolisi otsustusviise on võimalik kohandada kooskõlas kohaliku tervishoiusüsteemiga ja see on eriti kasulik piirkondades, kus tervishoiutöötajatest on puudus.

Uute AI tehnoloogiate vähenev aja- ja rahaline kulu võimaldavad luua uusi platvorme, mis omakorda võimaldavad avastada uusi suunatud ravimsihtmärke ja luua uusi ravimeid. Nii näiteks võimaldab uus RNA sekveneerimise tehnoloogia LCM-RNAseq (ingl laser capture micro-dissected RNAseq) tuvastada erinevalt ekspresseeritud geene ühe kasvaja sees. Nii näidati just selle metoodika abil ühes hiljutises uuringus, et glioblastoomides on kasvufaktorite signaalirajad ülesreguleeritud tavapäraselt nekrootilist kude ümbritsevates hüpertsellulaarsetes tsoonides (ingl pseudopalisading cells). Ülesreguleeritud geenid on seotud haiguse progressiooniga ja seega on see avastus heaks aluseks uute suunatud ravimite väljatöötamiseks glioblastoomide ravis.

Suure läbilaskevõimega sekveneerimine võimaldab RNA ja DNA sekveneerimist paralleelselt, luues suuremahulisi andmekogusid. Nii saab avastada patogeenseid muutusi ja vähi spetsiifilisi transkriptoomi muutusi ehk muutusi RNAs. Üheks näiteks on alternatiivne splaissing, mis on oluline erisuguste funktsioonidega valkude (nt DNA reparatsioon, angiogenees jne) geeni ekspressiooni regulatsioonis. Valkude funktsiooni häirumine on üks oluline kasvaja tekke ja arengu põhjus. Rinnavähi puhul on näidatud alternatiivsete splaissingu variantide esinemist funktsionaalselt olulistes geenides, nagu näiteks LARP1, CDK4, ADD3, PHLPP2 ja HER2. Ka nende isovormide esinemist saab kasutada terapeutiliste märklaudadena, et parandada rinnavähi kliinilist tulemit.

Tehisintellekti kliiniline kasu ja takistused

NGS on viimastel aastakümnetel läbinud drastilisi arenguid nii töövõime suurenemise, kvaliteedi, ajakulu kui ka maksumuse vähenemise aspektist.

Üha arenevad algoritmid ja nende võimekus analüüsida suuri andmemahte annavad meile uusi võimalusi suunatud raviks täppisonkoloogias, samal ajal kui piltdiagnostika ja digipatoloogia on omakorda võimsad tööriistad täpsemaks ja kiiremaks diagnoosimiseks.

Automatiseeritud süsteemid on tervishoiusüsteemis heaks lahenduseks ka töötajate puuduse korral – arengumaades, kus tervishoiutöötajaid napib, annab AI võimaluse vähendada administratiivkoormust ja pakub vajalikku kliinilist otsustustuge, andes lisaks võimaluse hinnata haiguste riski tulevikus.

Järgmise põlvkonna sekveneerimise rutiinses kliinilises praktikas kasutamise peamiseks takistuseks on andmete tõlgendamine. Nii mahukate andmete hoiustamine ja tõlgendamine vajab suuri servereid ja koolitatud bioinformaatikuid. Kasvajate diagnoosimiseks on hädavajalik kategoriseerida erisuguste geenivariantide info (healoomuline, mõju mitte omav, patogeenne jne geenimuutus) ja teada nende kliinilist mõju. Seni on täppismeditsiinis kasutatud suunatud sekveneerimist juhtudel, kus kindla vähi korral on teada tugev seos mõne kindla geenivariandiga, nagu näiteks BRCA1 ja BRCA2 rinnavähis, p53 ja PTEN eesnäärme vähis, KRAS pankrease vähis, BRAF kolorektaalvähis ja ERBB2 kopsuvähis. Kuigi suunatud sekveneerimine on odavam ja suurema tundlikkusega, ei tuvasta see ülegenoomseid muutusi ja seega ei suuda leida teisi võimalikke mõju omavaid geenimuutusi. Viimast võimaldab vaid kogugenoomi sekveneerimine, seega, tõenäoliselt võimaldab valdkonna edasine areng teha seda edaspidi odavamalt, kvaliteeti mõjutamata.

Tehisintellekti juurutamisest tervishoiu sektoris on palju kasu, ent see on endiselt keeruline suurte kulude ja andmemahtude tõttu. Kuigi AI süsteemide loodud andmed on täpsed, on neist kasu vaid siis, kui neid kasutatakse ja tõlgendatakse kliiniliselt õigesti. Igapäevaseks kasutamiseks on vaja valdkonna eriteadmisi- ja oskusi. Kaitsta tuleb ka patsientide heaolu ja privaatsust – patsientide andmeid ei või kasutada tahtevastaselt või põhjendamatult. Seega on AI kaasamine täppisonkoloogias olulist mõju juba avaldanud ja pärast takistuste ületamist teeb seda edaspidi ilmselt veelgi enam.

Artikli refereeris TAI teadur Keiu Paapsi.

---

Viide: Dlamini Z, Francies FZ, Hull R, Marima R. Artificial intelligence (AI) and big data in cancer and precision oncology. Comput Struct Biotechnol J. 2020 Aug 28;18:2300-2311. doi: 10.1016/j.csbj.2020.08.019. PMID: 32994889; PMCID: PMC7490765.