Polügeensete riskiskooride kasutamine kliinilises praktikas, 2. osa

Ülevaate kokkuvõte on jagatud kaheks osaks, millest esimeses kirjeldasime kliinilise kasu hindamist uute rakenduste puhul ning PRS-ide võimalikku kasutust. Teises osas tutvustame PRS-ide valideerimist, mis on vajalik PRS-ide kliinilisse kasutusse toomiseks.

Kokkuvõtte 1. osa selgitab ka täpsemalt, mis on polügeenne riskiskoor.

Kliinilist kasu tuleb hinnata kindlas kontekstis

Kui polügeenseid riskiskoore soovitakse kasutada kliinilises praktikas, siis ei erine need oma olemuselt teistest kliinilistest laboriuuringutest. Sarnaselt teiste laboriuuringutega peab olema tagatud PRS-ide turvalisus ja efektiivsus ning ka vastavus regulatsioonides seatud nõuetele.

Uute uuringute puhul (nagu PRS) võib olla keeruline otsustada, millal on turvalisus, efektiivsus ja kliiniline hindamine piisavalt tõendatud, kuna puuduvad ühtsed tavad selliste uuringute valideerimiseks. Lisaks olenevad nõuded sellest, kas valideeritakse eraldi PRS-i arvutamise algoritmi või mitmeid algoritme sisaldavat platvormi, samuti sellest, milline on PRS-i või platvormi kasutamise viis ja sihtotstarve.

Meditsiiniseadme arendamisele, kasutuselevõtule ja kasutamisele võib lahendusest olenevalt rakenduda veel teisigi nõudeid.

Oluline on silmas pidada, et regulatsioonide nõuded ei kattu täielikult ülevaate 1. osas kirjeldatud kliinilise kasu hindamise aspektidega. Seetõttu on vajalik PRS-i kasutusele võtmise eel hinnata kliinilist kasu terviklikult, analüüsides nii tervisetehnoloogiate kui ka meditsiiniseadme nõuetest lähtuva hindamise tulemusi koos.

PRS kui meditsiiniseade ja selle usaldusväärsuse tõendamine

Selleks, et uus uuring Euroopa Liidus kliinilisse kasutusse võtta, peab sellel olema CE-märgis, mis tähendab akrediteeringut, et metoodika vastab sihtotstarbe täitmiseks vajalikele kvaliteedi ja tootmise nõuetele.

Geneetilised uuringud peavad vastama in vitro meditsiiniseadmete nõuetele. Koeproovidest teostatavatel, sh geneetilistel uuringutel kasutatavate meditsiiniseadmete nõudeid reguleerib Euroopa Liidus IVDR-i õiguslik raamistik. Varasema in vitro meditsiiniseadme direktiivi järgi olid reeglid leebed – kuni 80% uuringute puhul oli lubatud tootjapoolne sertifitseerimine ilma välise akrediteerimiseta. 2022. aastal hakkab aga kehtima vahetult kohaldatav Euroopa Liidu IVDR, mis võimaldab sellist lähenemist vaid umbes 20% uuringute puhul, geneetiliste uuringute puhul (sh PRS-i puhul) muutub väline akrediteerimine kohustuslikuks.

Tulemuste visualiseerimiseks ning PRS-i ja teiste terviseandmete koondamiseks võib olla vajalik arendada otsustustugesid ja muid rakendusi, millele võivad kehtida mitte IVDR-i, vaid meditsiiniseadmete määruse (MDR) nõuded, kui koondriski arvutamiseks kasutatakse ka andmeid, mis ei pärine koeproovide uuringutest. Täpsed nõuded olenevad sellest, milleks rakendust soovitakse kasutada ehk selle sihtotstarbest ja omadustest ning nende alusel määratud riskiklassist.

Nõuete täimiseks on oluline näidata, et seade töötab eesmärgipäraselt. Samuti tuleb kogu meditsiiniseadme olelusringi (ingl life-cycle) vältel jälgida, et ei esineks kõrvalnähtusid ega seadmel puudusi. Selleks peavad olema selgelt määratletud patsientide sihtrühm ja seadme sihtotstarve (ingl intended purpose), näidatud ära seadme teaduslik kehtivus (ingl scientific validity) ning analüütiline ja kliiniline toimivus (ingl analytical and clinical performance) uuritavas elanikkonnas. Eesmärk on leida tasakaal patsiendi kasude ja seadme kasutamisest põhjustatud riskide vahel.

Uute meditsiiniseadme määruste järgi peab olema tõendatud nii toimivuse hindamise (ingl performance evaluation) kui ka kliinilise toimivuse (ingl clinical performance) usaldusväärsus.

Nõuded arendustele, mis on vajalikud terviklike teenuste osutamiseks

PRS-ide rakendamiseks tuleb arendada mitut valdkonda, nt PRS-i arvutusmudeleid, uusi koondriskimudeleid olemasolevale riskihindamise tarkvarale või täiesti uusi IT-lahendusi.

Nõuete vaatest võib iga selline arendus olla eraldi meditsiiniseade, aga need võivad ka kokku moodustada ühe meditsiiniseadme. Viimati nimetatud juhul tuleb näidata ka arenduste omavahelise toimivuse piisavust.

Arenduste loomisel on oluline lähtuda kolmest põhimõttest:

1. luua selge piir mudelite, IT-lahenduste ja uuringute vahel;
2. kirjeldada arusaadavalt, kuidas need omavahel suhestuvad;
3. kirjeldada uuringu eesmärk ja sihtrühm (ingl target population).

Meditsiiniseadme arendamisele ja kasutamisele võivad rakenduda ka järgmised lisanõuded.

• Algoritmide arendamine

Algoritmide arendamisel tuleb juhinduda mitmest standardist. Kui tarkvara on meditsiiniseade või meditsiiniseadme osa, siis peab see vastama standardile IEC 62304, mis kirjeldab tarkvara disaini ning arendamise ja hoolduse protsesse. Tervisega seotud tarkvara turvalisuse tagamist kirjeldab omakorda näiteks standard EVS-EN 82304-1.

• Uuringute korraldamine

Uuringute usaldusväärsuse tagamiseks võivad rakenduda lisanõuded asutustele (nt meditsiini- ja teaduslaborid, eraettevõtted jt), kus tehakse ja arendatakse geneetilisi uuringuid. Näiteks on Inglismaal ja Ameerika Ühendriikides meditsiinilaboritele kehtestatud standardist ISO 15189 tulenev akrediteerimise nõue, et tagada täpsed, usaldusväärsed ja korratavad kliinilised laboriuuringud.

• Otse tarbijale mõeldud uuringud

Võrreldes kliiniliste uuringutega, mida teevad erialaspetsialistid, tuleb otse tarbijale mõeldud kliinilise eesmärgiga uuringute puhul järgida rangemaid märgistusnõudeid ja koostada selged kasutusjuhendid, et tagada kasutaja turvalisus.

Uuringud ja rakendused, mis toetavad tervislikku elustiili ja kasutaja heaolu, kuid millel ei ole kliinilist eesmärki, ei pea küll vastama meditsiiniseadme nõuetele, ent ka sellistel juhtudel on oluline tagada seadme arendamise läbipaistvus ja seadustest lähtuv järelevalve kasutaja turvalisuse tagamiseks.

Omaette katsumus on, kuidas hinnata nõuetele vastavust. Selleks, et kogu see süsteem oleks läbipaistev ja terviklik, peavad ka vastavushindamise asutused (ingl notified bodies) sellistest uuringutest küllaldaselt teadma.

Pidades silmas tulevikku, aega, mil PRS-e hakatakse kombineerima masinõppe ja tehisintellekti lahendustega, on Inglismaal alustatud vastavate juhiste loomisega,  et ka selliste lahenduste puhul oleksid kirjeldatud piisavad turvalisusnõuded.

Samuti peavad sellised lahendused vastama NICE (National Institute for Health and Care Excellence) juhistele, mis võib vajada tulevaste lahenduste jaoks haigusspetsiifiliste lisajuhiste koostamist.

Kuidas võtta PRS kasutusele terviklikes tervishoiuteenustes?

Seniste teadusuuringutega on enamasti hinnatud, kas ja kuidas suudaksid PRS-i mudelid mõnd haigust ennustada ja seeläbi olla teoreetiliselt kliinilises praktikas rakendatavad. Sageli peetakse seda kliinilise uuringu valideerimiseks, aga see on eksitav. Kliinilisse kasutusse võtmiseks on esmatähtis, et mudeli arendamisel lähtutakse kontekstist, kus uuringut soovitakse kasutama hakata. Näiteks ei tuleks PRS-i arvutusse kaasata neid geneetilisi variante, mis on kaasatud koondriski arvutusse juba fenotüüpi kirjeldavate andmete (nagu sugu, kehamassiindeks või kolesterool) kaudu. Samuti peab mudeli väljatöötamiseks kasutatav andmekogu vastama sihtrühmale, mille uurimiseks soovitakse hiljem PRS-i kasutada. Kui mudel töötab vaid väga kitsa sihtrühma peal, ei ole see üldistatav kogu elanikkonnale ja see tekitab ka eetilisi küsimusi.

Raporti väljaandmise ajaks oli kliinilisel eesmärgil metoodikate arendamiseks tehtud väga vähe uuringuid.

Üldise seisukoha järgi on PRS-i kasutamise eeldus see, et see peab võimaldama muuta otsustusprotsessi. Ei ole võimalik üldistada, et kõik PRS-id on kliiniliselt rakendatavad. PRS-i rakendatavus sõltub konkreetsest kontekstist ja eesmärgist. See kehtib nii otse tarbijale mõeldud uuringute kui ka riiklike tervishoiuteenuste puhul. Kuigi PRS-ide alusel saadud info jagamine võiks indiviidi vaatest olla kasulik, siis raportis esitatud üldine seisukoht oli, et see ei ole piisav alus PRS-ide rakendamiseks.

PRS-i kliiniliseks rakendamiseks peab olema sekkumisvõimalus

Sekkumised võivad olla:

• kliinilised (nagu statiinide määramine või sõeluuringute korraldamine). Selliseid lahendusi peetakse rakendatavateks, kuna tavapäraselt lähtutakse selliste sekkumismeetodite hindamisel rangetest kriteeriumitest, et saadav kasu oleks suurem kui võimalik kahju;
• inimesi tervislikuma eluviisi poole suunavad. Elustiili muutmise soovituste rakendamine PRS-i alusel on küsitavam, kuna puudub kindel veendumus, et komplekshaigusi oleks võimalik ennetada seeläbi, et inimene on teadlik oma haigestumisriskist. Samuti on väga keerukas disainida ja rakendada sekkumisi, mis aitaksid tõhusalt tervisekäitumist muuta, seda eriti indiviidi tasemel.

Keeruline on ka piisava tõenduse kogumine. PRS-ide rakendamise peamine eesmärk on ennetamine ning oluline on jõuda esimeste rakendusteni piisavalt kiiresti ja kuluefektiivselt. Seega ei ole randomiseeritud kontrollitud uuringud teostatavad, kuna võtaksid liiga kaua aega ja uuritavate patsientide arv oleks liiga suur. Üldine seisukoht on, et sekkumise tõhusust tuleb siiski hinnata. Selleks võiksid sobida väikesed katseuuringud (ingl pilot study), mille tulemusi saaks mudeldada laiemale sihtrühmale.

Millised võiksid olla esimesed PRS-e kaasavad rakendused?

Kõige tõenäolisem on PRS-i kliiniline rakendamine, kui PRS-i soovitakse kasutada juba teadaoleva diagnoosiga patsientide käsitluses või diagnoosi täpsustamisel (nt diabeedi diagnoosiga patsiendi puhul 1. ja 2. tüüpi ning monogeense diabeedi eristamine PRS-i alusel). Selliste rakenduste puhul on oluline tagada PRS-i usaldusväärus, nt peab PRS olema piisavalt usaldusväärne, et seda saaks kasutada psühhiaatrias skisofreenia diagnoosi täpsustamisel.

PRS-i kasutamine haiguste ennetuses asümptomaatilistel patsientidel on tekitanud oluliselt rohkem kahtlusi, kuna puuduvad piisavad PRS-ide rakendatavuse uuringud. Samuti ei ole sageli kliinilise kasutamise eesmärk piisavalt selgelt määratletud, näiteks kas PRS-i soovitakse kasutada sõeluuringu tulemuste täpsustamiseks või viia selle alusel sõelumist läbi.

Võimalikud rakendused

Varajane komplekshaiguste sõelumine. Kuna PRS-i on erinevalt paljudest teistest biomarkeritest võimalik määrata juba sünnist saadik, võimaldaks see varakult avastada eelsoodumusi. Näiteks hinnata südame-veresoonkonnahaiguste riski enne ühegi sümptomi teket, ennetada haiguste teket sagedasema kontrolli ja tervisekäitumise suunamise abil ning vajaduse korral rakendada ka ennetavat ravi (nt statiinravi).

Sellisel lähenemisel on aga mitmeid küsitavusi. Ühelt poolt kerkivad eetilised küsimused, kui sellist riskihindamist soovitaks pakkuda liiga varasest vanusest, näiteks vastsündinute sõeluuringute osana. Samuti ei oleks õige pakkuda sekkumist vaid kõrge PRS-i alusel olukorras, kus enamik haigestumistest on põhjustatud keskkonnateguritest. Lisaks on keeruline hinnata, kui tulemuslikud on elustiili muutmist soovitavad sekkumised.

PRS-ide kasutamine riskihindamisel. Esimesed rakendused, mis jõuavad kliinilisse kasutusse, on ilmselt need, kus PRS-i kombineeritakse teiste riskiteguritega. Kliinilises praktikas kasutatakse paljusid riskide hindamise rakendusi (nt QRISK), millele võiks lisada ka PRS-i. Samuti on laialdaselt tunnustatud, et PRS-i lisamine võib aidata selliseid algoritme täpsemaks muuta. Arutelu käib vaid selle ümber, kui suur peaks olema PRS-i mõju, et õigustada selle lisamist, ning milline on piisav tõestus selle mõju demonstreerimiseks.

Nagu ka varem mainitud, siis tuleb selliste lahenduste puhul arvestada, et PRS-i mudel ei sisaldaks geneetilisi variante, mida on juba riskiarvutusmudeli teiste biomarkerite poolt kaetud, nagu näiteks kehamassiindeks, sugu või kolesterooli tase.

Pärilike haiguste riski hindamine. Arvatakse, et PRS võiks olla hea abivahendi pärilike haiguste diagnoosi täpsustamisel, näiteks rinnavähi, südame-veresoonkonnahaiguste ja jämesoolevähi puhul, võimaldades patsiente klassifitseerida eri raskusastmega riskigruppidesse ja pakkuda selle alusel erinevaid ennetusmeetmeid. Selliste rakenduste kasutuselevõttu toetavad juba olemasolevad päriliku eelsoodumusega patsientide käsitlusjuhendid, mida saab täiendada, et võimaldada PRS-i kaasamist.

PRS kui sõeluuringu stratifitseerimise abivahend. Riski alusel stratifitseeritud sõeluuringute puhul alustataks suure riskiga inimeste uurimisega varem või neid uuritaks sagedamini. PRS ei oleks sel juhul mitte sõelumise aluseks olev uuring, vaid pigem lahendus, mis võimaldab sihtrühma paremini määrata. Eelkõige on sellist lahendust pakutud olemasolevate sõeluuringute täpsustamiseks, näiteks rinna-, jämesoole- ja eesnäärmevähi puhul. Kuigi senised uuringud ei ole näidanud sellise täpsustatud sõelumise kuluefektiivsust, siis PRS-i mudelite täpsustumisel ja nende rakendamise kulude vähenemisel võib PRS-i kaasamine muutuda kuluefektiivseks.

Mitmel PRS-il põhineval uuringul on potentsiaali jõuda kliinilisse praktikasse ja sellesuunalised arendustööd on käimas. PRS-i rakendamise eeldus on seadusest tulenevate nõuete täitmine. Selleks, et jõuda PRS-ide kasutuselevõtuni, peab PRS-i rakendamisel olema tegelik praktiline kasu. Kliiniline kasu ei ole üheselt defineeritud mõiste, kuid see kirjeldab olulisi aspekte, mida on (lisaks seadusest tulenevatele nõuetele) konkreetse eesmärgi täitmiseks vajalik hinnata, et tagada PRS-ide rakendatavus.

Artikli refereeringu koostasid TAI teadur Keiu Paapsi ja personaalmeditsiini nõunik Helen Lepa

---

*Moorthie S, Hall A, Janus J et al. Polygenic scores and clinical utility. PHG Foundation; 2021.