Polügeenne riskiskoor tõhustas südamehaiguse riski hindamise tööriista

Ameerikas seni kasutusel olnud aterosklerootilise südamehaiguse (ingl atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) riski hindamise tööriistaga sai seni mõõta vaid Euroopa päritolu inimeste haigestumisriski. Algselt kliinilistel ja demograafilistel tunnustel põhinevasse algoritmi on nüüd aga liidetud ka polügeenne riskiskoor (ingl polygenic risk scores, PRS), mis võimaldab uue, kliiniliselt valideeritud tööriistaga hinnata ka teistest rahvustest ja teist päritolu inimeste haigestumise riski järgmise kümne eluaasta jooksul.

Südame veresoonte ateroskleroos on organismi üldhaigus, mille puhul hakkab arterite seina sisekesta ladestuma rasvataolisi aineid. Tekivad seinapaksendid ehk aterosklerootilised naastud, veresoon kaotab oma elastsuse ja tekib tromboosioht. Ateroskleroos on peamine koronaarse südamehaiguse põhjus. See on kompleksne polügeenne haigus, mille tekkimises ja progressioonis mängib olulist rolli geenide ja keskkonna interaktsioon. Kümne aasta riski hindamine võimaldab kindlaks teha suure riskiga patsiendid, kes saaksid statiinide kasutamisest ja kõrgvererõhktõve ravist enim kasu.

Praegustes USA ravijuhistes (2017 Hypertension Clinical Practice Guidelines ja 2018 Cholesterol Clinical Practice Guidelines) hinnatakse esmase haiguse ennetamiseks inimese südame-veresoonkonna haiguse tekkimise riski järgmise kümne aasta jooksul algoritmi PCE abil. PCE on algoritm, mis kasutab inimese vanust, sugu, rassi, suitsetamise staatust, vererõhku, erinevaid metaboliite, ravimite tarbimist ning kaasuvate haiguste olemasolu, et hinnata tôenäosust järgneva 10 aasta jooksul haiguse tekkeks.

Senine mudel ei kaasanud geneetilisi tegureid

Seni kasutusel olev ASCVD-PCE tööriist ei hõlma geneetilisi riskitegureid, ent on tõendatud, et südame-veresoonkonnahaigustel on väga tugev geen-keskkond seos. Mitme haiguse (sh ateroskleroosi) puhul on näidatud, et PRS-id aitavad hästi geneetilist riski hinnata. Seega annaks ASCVD-PCE tööriista kombineerimine PRS-iga veelgi täpsema võimaluse kindlaks teha ateroskleroosi tekke riski.

Praegused USA ravijuhised soovitavad esmaseks ennetuseks kasutada ASCVD-PCE tööriista, et hinnata kümne aasta kardiovaskulaarhaiguste riski. Kuigi geenidel on oluline roll südame-veresoonkonnahaiguste tekkes, ei hõlma ASCVD-PCE tööriist geneetilist riski ja perekondlikku pärilikkust tuleb hinnata eraldi. PRS-id, mis kombineerivad tuhandete geenivariantide infot, on küll võimalik lisada ASCVD-PCE tööriista hinnangule, ent senised uuringud selliselt kombineeritud mudelite kohta on andnud väga erinevaid tulemusi. See tuleneb peamiselt sellest, et need uuringud keskendusid enamasti Euroopa päritolu indiviididele ja kasutasid PRS-e, mis olid välja töötatud valdavalt Euroopa päritolu inimesi kaasavates uuringutes.

Uue tööriista kliiniline valideerimine

Weale ja kolleegid tegid prospektiivse kohortuuringu, mille eesmärk oli kliiniliselt valideerida uus tööriist (ASCVD-IRT, ingl integrated risk tool), mis ühendaks endas varasema tööriista poolt (ASCVD-PCE) saadud skoori PRS-iga. Nad soovisid pöörata eriti suurt tähelepanu uue tööriista võimele ennustada riski neil, kes ei ole Euroopa päritolu ega valgenahalised. Selleks kasutasid nad mudelis PRS-e, mis on saadud erineva geograafilise ja geneetilise päritoluga inimeste andmete põhjal.

Uuring kaasas kaks valimit USA-st ja ühe Suurbritanniast. USA kahe varasema ateroskleroosi uuringu kohorti kuulus 15 000 valge- ja mustanahalist ning rohkem kui 6000 afroameeriklast, Ameerika hiinlast, hispaanlast ja valgenahalist. Suurbritannia valim (88 666 isikut) koostati biopanka kuuluva rohkem kui 500 000 täiskasvanu hulgast.

Uuritavatel jälgiti ASCVD esinemist kümne aasta jooksul. Tulemina jälgiti Suurbritannia biopanga kohordis müokardiinfarkti või surmaga lõppenud koronaarset südamehaigust või isheemilist insulti ning USA kohortides kas kardiovaskulaarhaiguse teket või müokardiinfarkti või surmaga lõppenud koronaarset südamehaigust. PRS-ide leidmiseks kasutati iga tunnusjoone jaoks kümne kogu genoomi assotsiatsiooniuuringu (ingl Genome-Wide Association Studies, GWAS) andmekogu ning lisaks nelja erinevat andmekogu, et hinnata saadud PRS-ide valiidsust.

Uuringus ei eristatud rahvust rassist, ent eraldi käsitleti rahvust ja geneetilist päritolu (geeniandmete põhjal). Seda seetõttu, et rahvus on pigem sotsiaalne kategooria, ent geneetiline päritolu võimaldab hinnata pärilikkusespetsiifilise PRS-i mõju integreeritud mudelile (PRS-ide efekti vähenev mõju mittevalgetel rassidel). Uuringust jäeti välja isikud, kellel juba oli diagnoositud mõni südame-veresoonkonnahaigus või kes tarvitasid vere kolesteroolisisaldust vähendavaid ravimeid.

Polügeense riskiskoori lisamine parandas mudeli ennustusvõimet

Weale’i ja kolleegide uuring võrdles uut tööriista varasemaga, et kõrvutada mudelite tundlikkust ja täpsust ning nende kahe näitaja summat, mis tähistab mudeli võimet uuritavaid korrektselt klassifitseerida (ingl Net Reclassification Improvement, NRI). Uuringu tulemused näitasid, et ASCVD-IRT on tundlikum ja täpsem tööriist kui ASCVD-PCE (NRI oli suurem). Samuti paranesid nii mudeli positiivne ennustusväärtus (võimekus tuvastada korrektselt need, kes ka tegelikult järgmise kümne aasta jooksul haigestuvad) kui ka negatiivne ennustusväärtus (võimekus tuvastada korrektselt need, kes ei haigestu).

Selles võrdluses on eriti tähelepanuväärne uue tööriista paremus mustanahalistel, afroameeriklastel ning mustanahalistel Kariibi ja Aafrika rahvastel, kuna varem on näidatud, et PRS-ide ennustusväärtus on Aafrika päritolu inimeste puhul oluliselt ebatäpsem. Kuigi ka siin uuringus ei olnud võimalik vähese esindatuse tõttu teha järeldusi kõikide etniliste gruppide kohta, võib järeldada, et ühegi rahvusgrupi puhul ei olnud  uue tööriista ASCVD-IRT tundlikkust ja täpsust hindav indeks NRI väiksem kui varasema, ASCVD-PCE oma.

Vanuse ja soo järgi hinnatuna andis ASCVD-IRT kõige täpsemad tulemused keskealistele meestele (vanuses 40–54 aastat, NRI 10,3%). Ka nende hulgas, kes nimetasid end mustanahalisteks, oli NRI suurim just nooremate keskealiste meeste hulgas.

Integreeritud mudel sobib kasutamiseks kõikides etnilistes gruppides

Aterosklerootilise kardiovaskulaarhaiguse kümne aasta riski hindamiseks loodud tööriist ASCVD-IRT, mis kasutab riski hindamisel ka PRS-e, näitas paremaid tulemusi kui seni kasutuses olnud ASCVD-PCE. PRS-e kaasav tööriist oli riski hindamisel edukam nii rahvuse kui ka päritolu uuringurühmades. Uuringusse kaasatud USA valimites oli piisaval määral esindatud Aafrika rahvad ning Suurbritannia biopanga valimis ka Lõuna-Aasia (India, Pakistani ja Bangladeshi) päritolu inimesed.

Paraku ei olnud võimalik järeldusi teha Ida-Aasia päritolu ja end hispaanlasteks nimetanud uuritavate kohta, kuna nende kohta puudusid pikaajaliste uuringute andmed ja teised mõjutegurid. Seega ei olnud neile võimalik ASCVD-PCE tööriistaga määrata baastaseme riski ja kaasata neid integreeritud tööriista valideerimisse. Küll aga uuriti nende puhul ainult PRS-ide võimet ennustada haiguse riski ja jõuti järeldusele, et see on samaväärne Euroopa rahvastega. See annab alust eeldada, et aterosklerootilise kardiovaskulaarhaiguse PRS ennustab haiguse riski ASCVD-PCE mudelist suuresti sõltumatult ja seega on PRS-idest saadav riskihinnang ülekantav integreeritud mudelile, mis lubaks uut tööriista kasutada ka nendel rahvuste puhul.

Lisaks on varasemates uuringutes näidatud, et PRS-i efekt on väiksem Aafrika päritolu indiviididel ja seega teistel mitte-Euroopa päritolu isikutel peaks see olema keskmine. See on tingitud sellest, et Euroopa ja Aafrika esivanemate populatsioonide vahel on suurem geneetiline erinevus kui Euroopa ja teist päritolu esivanemate vahel.

ASCVD-PCE ja ASCVD-IRT ei ole diagnostilised testid, vaid nad võimaldavad hinnata tulevikus toimuda võiva sündmuse riski. On siiski võimalik, et tööriista ennustatud positiivse tulemuse saanud inimene kunagi aterosklerootilisse südamehaigusesse ei haigestu ja ka vastupidi. Näiteks inimesel, kes saab tulemuseks 8%-lise riski, on tõenäosus haigestuda ainult 8% ja seda ka vaid eeldusel, kui mudel ennustas korrektselt. Riskihinnangu tasemeks, millest alates on vaja sekkuda, loetakse mõlemal mudelil 7,5%, kui aga esineb veel täiendavaid riskitegureid (näiteks  Lõuna-Aasia päritolu), siis 5%.

PRS-i lisamine varasemale ASCVD-PCE tööriistale parandab selle võimet hinnata aterosklerootilise kardiovaskulaarhaiguse kümne aasta riski. Samas tuleb kliiniliseks kasutamiseks täiendada ka uut ASCVD-IRT tööriista. Weale’i ja kolleegide uuringus ennustas uus tööriist kõige täpsemini nooremate keskealiste (vanuses 40–54 aastat) riski nii valge- kui ka mustanahalistel. Teiste etniliste ja vanusegruppide seas kasutamiseks vajab tööriist suurema valimimahuga valideerimist.

Artikli refereeringu koostas TAI teadur Keiu Paapsi.

Kasutatud allikad

Weale ME., Riveros-Mckay F., Selzam S., et al. Validation of an Integrated Risk Tool, Including Polygenic Risk Score, for Atherosclerotic Cardiovascular Disease in Multiple Ethnicities and Ancestries. Am J Cardiol. 2021;148:157-64.

Lloyd-Jones DM., Braun LT., Ndumele CE., et al. Use of Risk Assessment Tools to Guide Decision-Making in the Primary Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Special Report From the American Heart Association and American College of Cardiology. J Am Coll Cardiol. 2019;73:3153-67.

Grundy SM., Stone NJ., Bailey AL., et al. AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019; 139:e1082–1143.

Whelton PK., Carey RM., Aronow WS., et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension. 2018; 71:1269–324.