Polügeenne riskiskoor ja teave perekonna ajaloost muudavad rinnavähi sõeluuringu personaalsemaks

Loe ka onkoloog Vahur Valvere kommentaari artiklile

Rinnavähi sõeluuringu eesmärk on avastada kasvaja võimalikult varases staadiumis. Praegu kasutatava mammograafial põhineva sõeluuringu aluseks on naise vanus – kehtestatud juhiste kohaselt kutsutakse kontrolli kindlas vanuses naised kindla ajavahemiku järel. Ja kuigi rutiinsed rinnavähi sõeluuringud alates 45. või 50. eluaastast vähendavad keskmise riskiga naiste suremust rinnavähki, on ebaselge, kas sõeluuringud on sel kujul piisavalt optimaalsed igale naisele, võttes arvesse näiteks seda, et haigestumise risk oleneb vanusest. Uudsena pakutakse riskihinnangul põhinevat sõeluuringut, mille abil saaksid naised teha kaalutletud otsuse, mis vanuses sõeluuringuga alustada ja kui sagedasti seda teha. Teadmised rinnavähi geneetilistest põhjustest on hea alus taolise strateegia rakendamiseks.

 

Hollandi teadlased uurisid polügeense riskiskoori rinnavähi perekondliku ajaloo kasutamise võimalikkust rinnavähi sõeluuringus, et muuta see naiste jaoks personaalsemaks.

Naistel, kelle perekonnas on esinenud rinnavähki esimese astme sugulaste seas, on rinnavähki haigestumise risk tõusnud kaks korda. Umbes 20% perekondlikust riskist on põhjustatud kõrge või keskmise penetrantsusega mutatsioonidest (haiguse tekke risk on suurenenud 10–20 korda – toim.), näiteks BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM, CHEK2. Ülejäänud 80% on põhjustatud sagedamini esinevatest variatsioonidest DNAs – ühenukleotiidilistest erinevustest ehk SNPdest (ingl single nucleotide polymorphisms). Praeguseks on tuvastatud umbes 313 SNPd, mille puhul on näidatud seost rinnavähi tekkeriskiga ja kuigi need üksikud varieeruvused on seotud pigem madala või mõõduka riskitaseme tõusuga, on nende kombineeritud efekt ehk polügeenne riskiskoor (ingl polygenic risk score, PRS) heaks aluseks riskil põhineva sõeluuringu strateegia loomiseks. Ent seni on väga vähe või ei ole üldse uuritud sõeluuringu strateegiaid, mis kasutavad nii perekondliku pärimuse kui PRSi infot kombineeritult.

Rinnavähi riski modelleerimise mudel kaasas eri tegurid

Hollandi teadlaste uuringus kasutati Erasmuse ülikooli meditsiinikeskuse ja Georgtown’i Ülikooli Albert Einsteini nimelise meditsiinikolledži arendatud mudeleid, mis hindavad eri riskitasemetele loodud sõeluuringute efekti naise eluajal. Uuringus kasutati USA 1985. aasta sünnikohorti kuuluvaid naisi, sest need naised ei ole veel jõudnud klassikalise sõeluuringu vanusesse ja teevad sõeluuringus osalemise otsuse perekondliku riski alusel.

Mudelites kasutati varasemate uuringute andmeid. Eri parameetritest kaasati mudelisse rinnavähi haigestumus (vastavalt kasvaja molekulaarsele alatüübile), östrogeeni retseptori ja HER2 staatuse põhine suremus. Kaasati ka rinnajuha in situ kasvajad piirkondades, kus enamik nendest kasvajatest progresseerus invasiivseks rinnavähiks. Mammograafia tuvastamisvõimet modelleeriti, selleks kasutati uuringu sensitiivsust ja spetsiifilisust eri tegurite lõikes (naise vanus, mitmenda uuringuga on tegu jne) vastavalt rinnatiheduse grupile 30–74-aastastel naistel (kasutati varasemaid andmeid). Tulemina vaadeldi ära hoitud rinnavähi surmasid ja võidetud eluaastaid (kasvaja avastamine varasemas staadiumis või väiksem algkolle). Mammograafia tehti ainult vanuse järgi sõeluuringusse kuuluvatele naistele. Igal ajahetkel võisid need naised surra rinnavähi või mõne muu konkureeriva põhjuse tagajärjel. Erisuguste sõeluuringustrateegiate tõhususe hindamiseks eeldas mudel, et kõik naised on läbinud geneetilise testimise ja on saanud kasvaja diagnoosi korral kasvaja molekulaarse alatüübi spetsiifilist adjuvantset ravi. Ravispetsiifilised elulemusenäitajad võeti asjaomaste ravimite efektiivsusuuringute põhjal koostatud metaanalüüsidest.

Strateegia kahjuna käsitleti ülediagnoosimist, mida defineeriti kui mammograafias in situ rinnajuha kasvajate või kliiniliselt mitteoluliste kasvajate tuvastamist või kui rinnavähiga naine suri mõnel muul põhjusel.

Mudelit kasutati eri hüpoteeside ehk sõeluuringu strateegiate testimiseks. Riskil põhinevad strateegiad kasutasid naiste erisuguseid vanuseid (30, 35, 40, 45, 50) ja kontrollimise intervalle (iga-aastane, kord kahe aasta jooksul, kord kolme aasta jooksul ja hübriid kombinatsioonid – igal aastal enne 50. eluaastat ja kord kahe aasta jooksul pärast 50. eluaastat). Mudeli tulemusi võrreldi kolme USA ravijuhise põhjal elluviidavate sõeluuringute oodatavate tulemustega – USPSTF (U.S Preventive Services Task Force), mille alusel kontrollitakse naisi vanuses 50–74 üks kord kahe aasta jooksul; ACR (American College of Radiology), mille järgi kontrollitakse naisi vanuses 45–54 igal aastal, võimalusega jätkata kontrollimist kord kahe aasta jooksul alates 55. eluaastast ja ACS (The American Cancer Society), mille järgi tehakse iga-aastane sõeluuring alates 40. eluaastast.

Perekondlik risk oleneb vanusest, seetõttu jagati see viite gruppi, vastavalt sellele, millises vanuses said naised teada, et nende esimese astme sugulasel on rinnavähk: 30–39. a, 40–49. a, 50–64. a ja 65+ ning naised, kelle lähisugulastel rinnavähki diagnoositud ei ole. Polügeensed riskiskoorid koostati 313 SNPi põhjal ja defineeriti kui riskialleelide kaalutud summa vastavalt iga alleeli efekti suurusele. Naise eluaegset rinnavähi riski modelleeriti kui funktsiooni PRSist, perekondlikust riskist ja vanusest, võrrelduna keskmise naisega, kellel pärilik risk puudub.

Uuriti 47 eri riskigruppi: 5 perekondliku riski, 7 polügeense riski ja 35 kombineeritud gruppi. Mudelite hindamiseks analüüsiti, millise strateegia puhul on võrreldes tavapärase mammograafial põhineva sõeluuringuga kõige parem kahjude-kasude tasakaal ehk enim säästetud eluaastaid.

Intensiivsemad strateegiad suurendavad saadavat kasu, ent põhjustavad ka rohkem ülediagnoosimist

Kui keskmise riskiga naisi kontrolliti konventsionaalse sõeluuringu meetodil vastavalt USPSTFi juhisele, ennustas mudel neile võrreldes kontrollimata naistega iga 1000 kontrollitud naise kohta keskmiselt 118 võidetud eluaastat, 7 välditud vähisurma, 15 ülediagnoosi ja 920 valepositiivset mammogrammi. Mudel näitas ka, et kui alustada tavapärase mammograafial põhineva sõeluuringuga varem, suureneb oluliselt nii saadav kasu kui ka kahju (tuvastatakse rohkem kasvajaid, ent märkimisväärselt rohkem on ka valepositiivseid leidusid). ACSi ja ACRi juhiste kasutamisel varasema alustamise tõttu tehtud mammogramme on vastavalt 61% ja 178% rohkem, seega suurenes ka kasude ja kahjude proportsioon. Kui USPSTFi ravijuhise alusel kontrolliti teadaoleva päriliku rinnavähi riskiga naisi üks kord kahe aasta jooksul, suurenes võidetud eluaastate arv 36% ja suudeti ära hoida 20% rohkem vähisurmasid iga 1000 uuritud naise kohta. Samal ajal suurenes ka ülediagnoosimiste arv ja valepositiivsete leidude hulk (vastavalt 21% ja 63%). Kui päriliku rinnavähi riskiga naisi (vanuses 30–40) kontrolliti ACSi või ACRi ravijuhiste alusel, oli võidetud eluaastate ja ülediagnoosimiste suhe parem, võrreldes USPSTFi strateegiaga.

Kõigis PRSi gruppides oli ACR-juhise järgimisel võidetud eluaastate ja ära hoitud vähisurmade arv suurim, sest selle juhise strateegia oli võrreldutest kõige intensiivsem, ent tõi kaasa ka selle võrra rohkem ülediagnoose ja valepositiivseid tulemusi. Ent mudeli kohaselt olid mitmed PRSile kohandatud kontrollimise strateegiad tõhusamad kui parasjagu kasutuses olnud ravijuhised, suurendades võidetud eluaastate arvu veelgi 20% ja ära hoitud surmade arvu 11%. Seejuures ei suurendanud see kaasuvaid kahjusid (10% rohkem ülediagnoose, 26% rohkem valepositiivseid tulemusi) oluliselt. PRS-põhiste strateegiate puhul suurenes märgatavalt kasude osatähtsus kõrgemasse riskigruppi kuuluvate naiste puhul, näidates, et väga kõrge riskiga naised peaksid sõeluuringut alustama 30. eluaastast, keskmisest pisut kõrgema riskiga naised alates 40. eluaastast ja madala riskiga naised võiksid olla kontrollimisse kaasatud üks kord kolme aasta jooksul vanuses 50–74.

Naiste jagamine riskigruppidesse PRSi ja perekondliku ajaloo alusel aitas lisaks võita 36 eluaastat ja hoida ära lisaks 1,2 vähisurma, võrreldes USPSTFga, olles seega kõige tõhusam strateegia (enim võidetud eluaastaid ja kõige parem võidetud eluaastate ja ülediagnooside suhe).

Võrreldes praeguse vanusel põhineva sõeluuringuga, on PRSil põhinevad strateegiad edukamad kui ainult perekondlikul ajalool põhinevad strateegiad, ent kõige tõhusam on neid kaht ühendav käsitlus. Naistele, kellel on keskmisest kaks korda kõrgem rinnavähirisk, annaks iga-aastane sõeluuring enne 50. eluaastat oluliselt rohkem kasu, võrreldes kaasuvate kahjudega. Madala riskiga naised võiksid seevastu käia sõeluuringus üks kord kolme aasta jooksul. Mudelisse kaasatud mammograafiate arv oli piiratud, ent saadav kasu jäi alles, seetõttu saab järeldada, et paremat tulemust ei põhjustanud ainult rohkem tehtud mammograafiauuringud.

Riskil põhineva sõeluuringu rakendamiseks tuleb teha ühekordne süljetest, millest määratakse polügeense riski olemasolu. PRSi tulemus koos küsitlusega perekondliku ajaloo kohta aitaks naistel teha personaalsemaid valikuid rinnavähi sõeluuringus osalemiseks.

Refereeringu koostas TAI teadur Keiu Paapsi.

Piret Kuhlbarsi kommentaar: kuidas liigub rinnavähi ennetusteenuse arendamine Eestis?

Artikkel käsitleb polügeensete riskiskooride rakendamist rinnavähi ennetamisel mujal maailmas, kuid kuidas liigume edasi selle teemaga Eestis?

Projekti „Personaalmeditsiini rakendamine Eestis“ peamine eesmärk on personaalmeditsiini teenuste osutamiseks vajaliku taristu ja õiguslike eelduste loomine, kuid tegutseme ka selle nimel, et esimesed teenused jõuaksid inimesteni lähiaastatel. Üks esimesi teenuseid saab olema just rinnavähi täppisennetus, mis on suunatud 40-aastastele naistele.

Rinnavähi ennetusteenusesse kaasatud naistest kutsutakse tavapärasest (50–69-aastased) varem rinnavähi sõeluuringule edaspidi need, kel on mõõdukalt kõrgenenud risk haigestuda rinnavähki.

Teenust plaanitakse juurutada nii, et arstid peaksid sekkuma võimalikult vähe, st kutsed saadetakse elektrooniliselt ja eraldi arstivisiiti ei ole teenuse saamiseks vaja. Võimaluse korral ja inimese nõusolekul kasutatakse geenivaramus olevaid andmeid. Naised, kelle andmeid ei ole geenivaramus, saavad vajaliku analüüsi anda laboris. Teenuse täpsemad üksikasjad on praegu veel sidusrühmade ja tehnilise meeskonna koostöös disainimisel. Ühtlasi teostab Eesti Haigekassa teenuse kulutõhususe analüüsi, et teha ennetusteenuse alustamise kohta lõplik otsus. Usutavasti oleme enne selle aasta lõppu sealmaal, et anda teenusest täpsem ülevaade. Kirjutame sellest kindlasti lähemalt ka uudiskirjas.

Vahur Valvere kommentaar: polügeensele riskiskoorile lisaks võiks rinnavähi ennetus Eestis hõlmata edaspidi ka teisi riskifaktoreid

Artikkel analüüsib rinnavähi personaliseeritud sõeluuringu kasutamisvõimalusi vanuses 30–50 eluaastat, võrdluseks on rinnavähi mammograafial (tehakse iga kahe aasta järel) põhinev sõeluuring nn „kuldstandardiga“ vanuses 50–74 eluaastat. Eestis kutsutakse praegu rinnavähi sõeluuringule 50–69-aastaseid naisi iga kahe aasta tagant.

Autorid tulevad enda kasutatava mudeli põhjal järeldusele, et kõige optimaalsema tulemuse personaliseeritud sõeluuringu efektiivsuse (elule võidetud aastad ja ära hoitud vähisurmade arv) ja uuringuga kaasnevate rinnavähi nn ülediagnooside ning valepositiivsete uuringuleidude arvu osas annab vanuses 30–50 eluaastat perekondliku rinnavähi riski hinnangu (anamnees + monogeensete mutatsioonide testid) kombineerimine polügeense riskiskooriga (PRS).

Kandes need tulemused Eesti konteksti, võiksime Eestis plaanide kohaselt järgmisel aastal käivituvas rinnavähi ennetusteenuses,  millega kutsutakse PRS riskiskoori arvutama naisi alates 40.eluaastast, edaspidi samuti PRS-skoori kombineerida rinnavähi perekondliku riski hindamisega (anamnees + geenipaneeli sekveneerimine: 113 geeni, NGS 113). Kui tegu on finantsiliselt liiga kuluka projektiga, tuleks 113 NGS-test teha vähemalt neile 40-aastastele naistele, kellel on anamneesi põhjal perekondliku rinnavähi tekke risk kõrge. Edaspidi võiks koondriski arvutamisel püüda kaasata ka teisi olulisi riskitegureid (näiteks rindade tihedus ja kõrge kehamassiindeks).

Püüe muuta rinnavähi sõeluuringud Eestis personaalsemaks on vaieldamatult positiivne, kuid siiski peame rinnavähki suremuse oluliseks vähendamiseks nägema pikemas perspektiivis probleemi laiemalt ja leidma terviklahenduse. Seega, peale selle, et toome sõeluuringu vanuse alumise piiri  PRSi alusel mõõdukalt suurenenud riskiga naistele allapoole, peaksime ka vanuse ülempiiri tõstma 69. eluaastalt vähemalt 74. eluaastani. Samal ajal peame suuremat tähelepanu pöörama ka sõeluuringu kvaliteedile ja uuringus osalemise määrale (praegu on see umbes 50–55%, peaks olema aga vähemalt 70%).

Seega saab Eesti oludes rääkida pigem hübriidvariandist, sest jätkuks vana hea mammograafial põhinev sõeluuring vanusele 50–74 eluaastat. Sellele lisanduks esialgu vaid kindlate jälgimis- ja sekkumisjuhiste alusel toimuv nooremate (40-aastaselt PRS testi teinud) naiste personaliseeritud sõeluuringu grupp, kelle jälgimine koos vajalike uuringutega ja mõne monogeense geenimutatsiooni (näiteks BRCA1/BRCA2 mutatsioonid) korral võib tähendada ka teatud ennetavaid tegevusi (näiteks profülaktilised mastektoomiad ja ovarektoomiad).

Testitud mudelite sisendparameetrite ja täpsemate tulemustega saab tutvuda artikli lisamaterjalides.

---

Viide: Van den Broek JJ, Schechter CB, van Ravesteyn NT, Janssens ACJW, Wolfson MC, Trentham-Dietz A, Simard J, Easton DF, Mandelblatt JS, Kraft P, de Koning HJ. Personalizing Breast Cancer Screening Based on Polygenic Risk and Family History. J Natl Cancer Inst. 2021 Apr 6;113(4):434-442. doi: 10.1093/jnci/djaa127. PMID: 32853342; PMCID: PMC8599807.