Personaalmeditsiini kliinilised juhtprojektid rinnavähi ja südame-veresoonkonnahaiguste täppisennetuses

Rakendusliku kliinilise uuringu vajadus sai selgeks juba 2015. a Sotsiaalministeeriumi korraldatud eeluuringus, kus kaasatud ekspertmeeskonnad analüüsisid võimalikke lahendusi personaalmeditsiini kliinilise käsitluse väljatöötamiseks. Eelanalüüsis leiti, et nii geeniteaduslikest, epidemioloogilistest kui ka kliiniliste sekkumisvõimaluste seisukohast vaadates võiks välja pakutud lahendusi proovida rinnavähi ja südame-veresoonkonnahaiguste peal. Sama eelanalüüsi tulemusel on praegu käimas veel teinegi oluline projekt infotehnoloogilise taristu arendamiseks ja tervishoiutöötajate koolitamiseks. Samuti analüüsitakse õigusruumi valmidust personaalseid geeniandmeid kaasavate teenuste käivitamiseks.

estPerMed I konsortsium

Personaalmeditsiini kliinilise juhtprojekti elluviimiseks loodi 2018. a konsortsium estPerMed I, kus osalevad juhtpartner Tartu Ülikooli Kliinikum, Põhja-Eesti Regionaalhaigla, Tartu Ülikooli genoomika instituut, Tartu Ülikooli kliinilise meditsiini instituut, Tartu Ülikooli peremeditsiini- ja rahvatervise instituut ning Tallinna Tehnikaülikooli tervisetehnoloogiate instituut. Meie ülesandeks sai välja töötada uuringuprotokollid, projekti tegevuskava, luua tingimused uuringu elluviimiseks ja uuring kolme aasta jooksul tulemuslikult ellu viia.

Rinnavähi pilootprojekt

Rinnavähi pilootprojektis on meie eesmärk välja töötada personaalset geneetilist eelsoodumust arvestav mudel rinnavähi õigeaegseks avastamiseks ja seda uurida. Praegune Eestis rakendatav mammograafia sõeluuring kaasab naisi vanuses 50–69 eluaastat, kuid teadusuuringutest on teada, et osal naistel väljastpoolt seda vanusegruppi on oluliselt suurem haigestumisrisk (Siu AL, Ann. Intern. Med 2016). Uuritavate valikul kasutasime nii seni teada olevaid rinnavähi suurt riski kandvate pärilike üksikgeenide (BRCA1, BRCA2 jt) muutusi kui ka (maailma kliinilises praktikas uuenduslikuna) paljude geenide väikeseid muutusi summeerivat nn polügeenset riskiskoori. Meie uuringus kasutatava riskialgoritmi töötasid TÜ genoomika instituudi teadlased välja pilootprojekti alguses (Läll jt, BMC Cancer 2019).

Polügeense ja päriliku monogeense rinnavähiriskiga naiste kohortide loomiseks analüüsisime fenotüübi ja genotüübi alusel geenivaramu loomisest kuni 2018. a lõpuni geenidoonoriks saanud 58 744 naise andmeid ning leidsime nende hulgast 3045 naist, kes oma polügeense riski taseme poolest kuuluvad rahvastikus kõrgeima 5% haigestumisriskiga naiste hulka. Uuringusse sobivate 22-79-aastaste seni mitte rinnavähki haigestunud elus olevaid naisi leidsime nende hulgast 1702. Päriliku monogeense rinnavähiriskiga naisi kokku 265.

Kõik need suure riskiga naised said TÜ Eesti Geenivaramult uuringukutse tulla Tartu Ülikooli Kliinikumi ja Põhja Eesti Regionaalhaigla onkoloogide ja meditsiinigeneetikute konsultatsioonile, mille käigus saab selleks nõusolekut avaldanud naine teavet oma geneetilisest haigusriskist ja tehakse lisauuringuid. Mõlemas uuringuhaiglas kasutame praktikas juba kasutusel olevaid uurimis- ja sekkumismeetmeid, monogeensete mutatsioonide korral Tartu Ülikooli Kliinikumi päriliku rinna- ja munasarjavähi käsitlusjuhendit. Praeguseks on uuringus osalenud juba üle 800 naise planeeritud 1120-st.

Südame-veresoonkonnahaiguste pilootprojekt

Projekti raames uurime randomiseeritud uuringus, kuidas personaliseeritud haigusriske ja geneetilist infot arvesse võttes on võimalik südame-veresoonkonnahaigusi tõhusamalt ennetada nii rahvastiku kui ka üksikisiku tasemel. Ka selles uuringus oleme nii Euroopas kui ka Eestis südamehaiguste riski määramiseks kasutatavale SCORE meetodile uuenduslikult lisanud paljude geenide väikesi muutusi summeeriva polügeense riskiskoori. Uuringuarstid, 72 perearsti 57-st perearstikeskusest, kasutavad uuringu tegemiseks ka Helsinki Ülikoolis arendatud, uuringu tarbeks spetsiaalselt Eesti andmetele kohandatud IT tööriista Kardiokompassi, mis aitab arvutada südame-veresoonkonnahaiguste koondriski, võttes lisaks soole ja vanusele, süstoolsele vererõhule, üldkolesterooli tasemele ning suitsetamise staatusele arvesse ka geneetilise riski. See tööriist võimaldab patsientidele visualiseerida ja selgitada, kuidas erinevad riskitegurid muudavad nende riski haigestuda müokardiinfarkti ja missugune on see riskifaktor, mille vähendamisele on oluline enim tähelepanu suunata. Enne uuringu algust läbisid perearstid mitu koolitust, et osata kasutada nii uuringutööriistu kui ka arendada enda oskusi patsientidele geeniriskide selgitamises ja sekkumismeetmete soostumuse parandamises.

Oleme uuringusse kokku kutsunud 1018 suure koronaarhaiguste riskiga ja uuringukriteeriumitega sobivat geenidoonorit: mehed vanuses 30–64 ja naised 40–70, kellest pooled jaotasime sekkumis- ja pooled kontrollrühma. Uuritavad on valitud TÜ Eesti Geenivaramuga kuni 2010. a liitunud 52 000 geenidoonori seast ning nad kuuluvad rahvastiku 10% kõrgeima koronaarhaiguste riskiga isikute hulka. Perearstid kutsusime projekti osalema selle järgi, kelle nimistus oli enim suure geneetilise riskiga patsiente. Uuringus osalemisega nõus olnud geenidoonoritele annab arst tagasisidet nende personaalsete südame-veresoonkonnahaigustega seotud riskide ja elustiili muutmise kohta ning jagab ravisoovitusi. Arstid jälgivad sekkumisgruppi 12 kuud, mille jooksul toimub kolm konsultatsiooni. Uuringusse on tulnud ja kahes konsultatsioonis käinud 96% sekkumisrühma uuritavatest. Peaaegu kõik sekkumisrühma uuritavad on praeguseks juba uuringu läbinud ja enamasti tegelevad perearstid veel kontrollrühma konsulteerimisega.

Mõlema alaprojekti kliiniliste käsitlusjuhiste aluseks on rahvusvahelised publikatsioonid ja rahvusvaheliste erialaliitude soovitused, samuti Eestis rakendatavad ravijuhised.

Uuringu lõpus hindame geneetilise tagasiside ja kliinilise sekkumise vastuvõetavust, mõju uuritavatele ning kasutatud sekkumise ja protsessi rakendatavust Eesti meditsiinisüsteemis. Rinnavähi pilootuuringu tulemusena pakume välja personaliseeritud sõeluuringu mudeli, mille saab tõenäoliselt integreerida praeguse mudeliga. Südame-veresoonkonna uuringu tulemusel pakume välja geeniandmeid kaasava personaliseeritud ennetuse mudeli. Mudeleid kohandades on neid edaspidi võimalik rakendada ka teiste samalaadsete haiguste personaliseeritud ennetamiseks.