Personaalmeditsiin jõuab peagi igapäeva kliinilisse praktikasse

„1+ Million Genomes“ projekti osalised ja kutsutud külalised tegid maikuu lõpus kahepäevase virtuaalse visiidi Eestisse. Olime valitud kolme võõrustajariigi hulka: enne meid toimus visiit Suurbritanniasse ja pärast meid Soome. Mulle pakuti head võimalust olla sellel virtuaalsel visiidil kuulajaks.

Kuna visiidi eesmärk oli tutvustada  kohalikke genoomiandmeid kaasavaid personaalmeditsiini algatusi, siis enamiku ettekannetest pidasid just Eesti teadlased ja vastutavad juhid, lisaks esitlesid oma maa tegevusi ka Läti, Ungari ja Hispaania esindajad. „1+Million Genomes“ projekti koordinaatorid ja välisriikide külalised rõhutasid korduvalt Eesti edusamme ning elanikkonna ja klinitsistide kaasatust personaalmeditsiini teemade üle arutlemisse ja praktikasse rakendamisse.

Erinevalt paljudest teistest projektist osavõtvatest riikidest on Eesti seadnud endale põhieesmärgiks pakkuda personaalmeditsiini teenuseid võimalikult paljudele inimestele ning keskenduda levinumate komplekshaiguste diagnostika ja ravi lahendustele. Kuna enamiku komplekshaigustega (nt südame-veresoonkonnahaigused (SVH), diabeet, mitmed kasvajalised haigused) algab patsiendi raviteekond just perearsti juurest, siis ettekannetest noppisin välja eeskätt perearsti kõnetavad teemad. Refereerin prof Margus Viigimaa, dr Hannes Jürgensi ja prof Lili Milani ettekandeid.

Geneetilise eelsoodumuse hindamine võib aidata paremini ennetada südame-veresoonkonna haigusi (SVH)

SVH on polügeensed haigused, mis avalduvad mitmete geneetiliste muutuste samaaegse esinemise ning eluviisi ja keskkonnateguritega seotud riskide kombinatsioonis ning nende ennetus on tulemuslik.

Komplekshaiguste täppisennetuse kõige olulisemad eesmärgid on parandada rahva tervisenäitajaid ja võita juurde kvaliteetseid eluaastaid. Komplekshaiguste näol on tegemist sagedaste haigustega, millel on polügeenne taust. Nii näiteks on suurte rahvusvaheliste uuringutega tõestatud, et SVH-l on tugev pärilik taust ja et kogu genoomi ulatuses on üle 50 kromosoomi lõigu, mis on seotud SVH-ga.

Polügeense riski puhul on üksikul geenivariandil väike mõju, aga paljude geneetiliste faktorite ühismõju võib olla arvestatavalt suur. On näidatud, et sellise polügeense riskiskoori (ingl Polygenic Risk Score ehk PRS) integreerimine tavapäraselt perearstikeskustes kasutusel oleva riskiskooriga SCORE muudab SVH riski määramise veelgi täpsemaks.

TÜ genoomika instituudis tehtud esmased analüüsid on näidanud, et ägeda SVH sündmuste risk on suure polügeense riskiga isikutel mitu korda suurem. Selliste patsientide puhul oleks näidustatud eluviisiga seotud riskifaktorite mõjutamise kõrval statiinravi ja ka võimalikult varajane vereõhku alandav ravi.

Kahjuks määratakse Eestis statiinravi tagasihoidlikult – geenivaramu andmebaasis olevate 30—74-aastaste geenidoonorite kohordi andmetest selgub, et SCORE riski hinnangu järgi oleks ligi 50% kohordi meestest ja 20% naistest vajanud SVH ennetavat ravi statiinidega, kuid vastavat ravi said vaid 4%. Ühest küljest näitab see patsientide vähest soostumust statiinraviga, teisalt aga ka seda, et perearstikeskuse tasemel ei osata väga hästi prioriseerida, millised patsientide rühmad saaksid ravist kõige enam kasu.

Seega on perearstil oluline teada, kuivõrd selliste PRS-ide rakendamine toob oodatava tulemuse ehk kas riskist teavitamine ja sellejärgne nõustamine mõjutavad patsiendi eluviisi ja ravisoostumust. Lisaks on oluline ka see, kuivõrd mugavaks on tehtud PRS-i kasutamine igapäevatöös ning kuivõrd toetavad tugisüsteemid igapäevaste raviotsuste tegemist, juhtides kasutaja tähelepanu tõenduspõhisele soovitusele või tegevusjuhisele, mida konkreetses olukorras kasutada.

EstPerMed konsortsiumi poolt 2018—2021. a läbi viidud kliinilise juhtprojekti tulemused on paljutõotavad. Selline personaliseeritud lähenemine võib aidata SVH riski vähendada, sest enamikus mõõdetud näitajates toimusid positiivsed muudatused. Suurem muutus ilmnes patsientide vererõhu ja kolesterooli näitajates ning väiksem tervisekäitumisega seotud näitajates (kehakaal, vööümbermõõt). SVH personaliseeritud ennetuse teoreetilist mudelit võrreldi Eesti tavapraktikaga ning leiti, et vastava mudeli rakendamine võimaldaks eeldatavasti vähendada infarkti esmashaigestumist 25%, mis tuleneks ennekõike statiinide kasutamisest.

Mida siit järeldada? Kõigepealt seda, et eluviisiga seotud muudatusi on raskem ellu viia ning see nõuab järjepidevamat toetust. Samuti on 12 kuud ilmselt lühike aeg, et oodata järjepidevaid muudatusi eluviisides Seega on oluline, et perearstikeskustes oleksid patsiente toetamas spetsiaalsed tervisenõustamise oskustega õed.

Kuna tänapäeval on esmatasandi tervishoiul kasvav ja keskne roll, on esmatähtis tagada töötavate perearstide ja õdede hea ettevalmistus. Nõustamistegevused on ajamahukad ja seetõttu peaks selliste teenuste juurutamisel kohe arvestama ka lisapersonali vajadusega. Võimalik, et abi oleks ka patsienti toetavatest äppidest või patsiendile mõeldud interaktiivsetest otsustustugedest. Kui eluviisi muutused olenevad rohkem patsiendist, siis arstist sõltub ennetava medikamentoosse ravi alustamine kõrge SVH üldriskiga patsientidel. Hea on teada, et sellise ravi korral on ka tulemust.

Rinnanäärmevähk on samuti polügeenne haigus

Uuringud on näidanud, et ligi veerand rinnavähijuhtudest on ennetatavad, kui vähendada erinevaid muudetavaid riskitegureid. See eeldab naiste paremat informeeritust, aga ka tuge elustiilimuudatuste tegemises ja säilitamises ning seda on vaja teha juba võimalikult noores eas. Selliste tegevuste puhul on perearsti ja pereõe roll märkimisväärne, lisaks on vaja korduvalt patsiente motiveerida osalema rinnanäärmevähi sõeluuringus ja selgitada, miks see on tähtis.

On leitud aga, et riskirühma kuuluvatel inimestel algavad neid ohustavad haigused sageli 4—9 aastat varem kui keskmiselt. Rinnanäärmevähi risk on samuti mitmete riskifaktorite kombinatsioon. Lisaks eluviisiga seotud riskidele teame ka, et neil, kel esinevad atüüpilised hüperplaasiad, carcinoma in citu (kasvajaeelne seisund) või patogeensed variandid teatud geenides, nagu BRCA1, BRCA2, PALB2, TP53, on enam kui neli korda suurem rinnanäärmevähi tekke risk.

Lisaks monogeensetele mutatsioonidele on ülegenoomsete assotsiatsiooniuuringute abil leitud, et rinnavähil on statistiline seos väga paljude üksikute nukleotiidide polümorfismidega (SNP), millel summeerituna polügeenseks riskiskooriks võib olla haigusriskile oluline toime. Kokku võib suur polügeenne risk esineda u 14% rinnavähi juhtudest. Naised saab PRS-i järgi jaotada riskirühmadesse, mille alusel on võimalik anda erinevaid soovitusi näiteks sõeluuringu alustamise kohta. Lisaks on tõenäoline, et polügeenne foon mõjutab ka monogeensete mutatsioonide avaldumist.

Eestis on probleemiks vähene rinnanäärmevähi sõeluuringus osalemine (50—55%). Sel viisil avastatakse hetkel u 25% vähkidest, kuid meie sihiks võiks olla oluliselt enam. Päriliku rinna- ja munasarjavähi geenide suhtes saab anamneesi alusel selekteeritud isikuid varajaseks avastamiseks testida tavapraktika käigus juba praegu, kuid tegeliku testimiseni jõuavad vähesed.

Personaliseeritud ennetus võib täiesti loomulikult alata perearstikeskusest, kuhu patsient tavaliselt kõige enne satub. Patsiendi riski hindamisel ja personaliseeritud nõustamisel oleks oluliseks abiks see, kui tervishoiutöötajatel oleks kasutada koondriski kalkulaator. Lisaks peaks olema kokku lepitud, kuidas suurema riskiga patsientide teekond kogu tervishoiusüsteemis välja näeb. Nii perearstid kui ka pereõed vajavad lisaks riskihinnangutele ka konkreetseid soovitusi, sekkumis- ja jälgimisjuhiseid, rääkimata koolitustest, mis suurendaksid nende geeniandmete kasutamise ja tõlgendamise pädevust.

Projekti „Personaalmeditsiini rakendamine Eestis“ raames analüüsivad projekti töörühmad, Haigekassa ja Sotsiaalministeerium nii SVH kui ka rinnanäärmevähi personaliseeritud ennetuse kliinilise rakendamise küsimusi. Seejärel selgub, kas ja mil moel on mõlema haiguse ennetamisel otstarbekas rakendada personaalmeditsiini riiklikke teenuseid.

Farmakogeneetika ja selle rakendamine esmatasandil

Üha enam on teadmisi selle kohta, et inimesed reageerivad ravimitele erinevalt. Mõnel juhul võivad ravivastuse erinevused olla kliiniliselt väga olulised, põhjustades ravi ebaõnnestumist või ravimist tingitud olulisi kõrvaltoimeid. Need omakorda võivad päädida kas ravi katkestamise või halvemal juhul kõrvaltoimest tingitud hospitaliseerimisega. Ebaõnnestunud raviskeemist tingitud haiglaravi vajadust esineb küllaltki palju: eri uuringute põhjal 5—13% hospitaliseerimistest.

Hinnanguliselt esineb u 99% inimestest vähemalt ühe ravimi toimet mõjutav geenivariant. Geenivaramu andmete põhjal on olnud võimalik uurida, millised on need geenipiirkonnad, mis ravimite imendumist mõjutavad. Neid andmeid on kõrvutatud inimese e-tervise andmetega, et saada teada, millise geenivariandiga inimestel millised kõrvalnähud tekivad. Neile ligikaudu 2000 geenidoonorile, kes andsid oma vereproovi geenivaramule ja osalesid tagasiside teadusuuringus, antakse juba praegu personaalselt tagasisidet selle kohta, millised ravimid neile sobivad, millised mitte. Farmakogeneetika rakendamise võimalustest Eestis tulevikus andis ülevaate prof Lili Milani.

Perearstile, kes kirjutab välja enamiku patsientide poolt kasutatavatest ravimitest, on oluline teada, et geenid võivad mõjutada mitmeid igapäevaselt välja kirjutatavatest ja tarvitatud ravimitest. Kõige tuntumad neist on metoprolool, statiinid (atorvastatiin ja simvastatiin), omeprasool ja selle analoogid, mitmed antidepressandid, aga ka valuvaigistid nagu kodeiin, tramadool, oksükodoon jt. Geneetiline mõju võib olla mitmesuunaline: kui geneetilise mõju tõttu imendub ravim aeglaselt (nn aeglaselt metaboliseerijad), tekivad kehas ülejäägid ja nii tekivad olulised kõrvalnähud; kui aga keha töötleb ravimi lihtsalt väga ruttu ära (kiired metaboliseerijad), siis pole ravimil oodatud mõju. Kolmas variant on see, kui ravim imendub normaalselt ja mõjub nii, nagu peab. U 5—10% inimestest on aeglased metaboliseerijad, 10—15% keskmised metaboliseerijad ja 5—10% väga kiired metaboliseerijad. Ülejäänud on nn normaalsed metaboliseerijad. Seega peaks perearst juhul, kui ravim ei tundu mõjuvat või ka siis, kui ravim põhjustab tavatult tugevamaid kõrvaltoimeid, mõtlema inimese geneetilise iseärasuse võimalikkuse peale. Juba lähitulevikus peaks olema täiesti võimalik genotüübipõhine doseerimine.

Perearstile on väga oluline, et farmakogeneetiline informatsioon oleks integreeritud olemasolevasse otsustustoe süsteemi, kus väljakirjutamise hetkel liidetakse antud teave ka muude teguritega, mida tavapäraselt ravimi väljakirjutamise otsustusprotsessis arvestatakse, näiteks patsiendi kaasuvad haigused ning kõik väljakirjutatud ravimid ja nende koostoimed.

Kokkuvõtteks

Tervise Arengu Instituudi juhi Annika Veimeri ettekandes kirjeldati personaalse meditsiini teenuste laiema rakendamise kava.  Personaalmeditsiini rakendamise teadus-arendusprojekti raames arendatakse välja geeniinfo kasutuselevõtuks vajalik  IT-taristu, kvaliteedijuhtimissüsteem ja toetav õigusruum.

Personaalmeditsiini rakendamise projektile sisendit andvas kliinilises juhtprojektis välja töötatud kaks teenusemudelit on sobivaks baasiks SVH ja rinnavähiga seotud teenuste kasutuselevõtu hindamisel ja disainimisel. Edasises protsessis analüüsitakse ja otsustatakse, millised riiklikud teenused lõplikult kasutusele võetakse. Projekti raames tagatakse see, et teenuseid toetaks nii keskne IT-võimekus kui ka õigusraamistik. Ja mõistagi on kliiniliste teenuste ja patsienditeekonna keskmes tervishoiu esmatasand – perearstid koos oma meeskondadega. Selleks on aga vaja esmatasandi tervishoidu kindlasti tugevdada, sh koolitada tervishoiutöötajaid.

Ruth Kalda, Eesti Perearstide Seltsi juhatuse liige