Genoomi kiirtestimine on muutumas kriitiliselt haigete laste standardraviks

Kiire kogu genoomi järjestamisel (sekveneerimisel) põhinev testimine on muutnud harvikhaiguste diagnoosimist kriitiliselt haigetel vastsündinutel ja lastel, andes patsiendi ravikäsitluseks vajalikke analüüsi vastuseid reaalajas. Genoomi kiirtestimise programmid juhivad innovatsiooni ja koos täppismeditsiini lahendustega aitavad vähendada vastsündinute ja laste suremust.

Kakskümmend aastat pärast Inimese Genoomi Projekti suudab sekveneerimise meetod anda nüüdseks elupäästvaid vastuseid kõigest 13 tunni jooksul.

Tehnoloogiline areng on suurendanud meie teadmisi haruldaste geneetiliste haiguste kohta hüppeliselt ja riiklikud investeeringud on kiirendanud geneetilise testimise rakendamist tervishoius üle kogu maailma.

Tervishoiu tõeliseks muutmiseks on aga oluline, et testida oleks võimalik reaalajas. Seda eriti kriitilises seisus harvikhaiguseid põdevate vastsündinute ja laste puhul.

Anname ülevaate geneetilise kiirtestimise eri aspektidest ja seni tehtud teadusuuringutest.

Geneetilisi teste saab teha erisuguse kiirusega

Enamasti võtab sekveneerimisel põhineva geneetilise testimise korral vastuste saabumine aega umbes üks kuni kuus kuud alates proovi võtmisest, sest eelkõige kokkuhoiu eesmärgil püütakse proove analüüsida korraga suuremas koguses. Proovide töötlemise aega saab märkimisväärselt lühendada (2–3 nädalani) vaid prioritiseerimise teel. Ülikiireks testimiseks (alla viie päeva) on vaja suuremaid muudatusi, näiteks väiksema mahutavusega, aga kallimate sekveneerimismasinate kasutamist või tulemuste tõlgendamist väljaspool tavapärast tööaega. Analüüsimise aega aitab lühendada ka lapsevanemate proovide analüüsimine samal ajal (võimaldades kohe kinnitada näiteks päritud geenivariandid). Edaspidi aitaksid testimise aega veelgi lühendada elektroonilise haiguslooga linkimine fenotüübilise info saamiseks, tehisintellekti abil analüüsimine ja automatiseeritud testi tulemuste edastamine.

Kiirtestimiseks on kasutatud ka sihitud genoomipiirkondade (näiteks kindla haigusega seotud geenide) analüüsi. Siiski on kogu genoomi sekveneerimine osutunud kõige tõhusamaks, sest lühema proovi ettevalmistamise aja juures saab korraga analüüsida eri tüüpi geneetilisi variante, mis võivad haigusi põhjustada (ühenukleotiidsetele muutustele lisaks ka näiteks DNA koopiaarvu variatsioone, keerulise arhitektuuriga alasid inimgenoomis, mitokondriaalseid genoomivariante). Ent nende eelistega kaasneb ka suurem üldkulu ja vajadus tõhusama arvutusliku võimekuse järele.

Meditsiinilaboritele on kiirtestimine proovikiviks

Praegu suudavad enamik meditsiinilaboreid kiiresti testida üksikute patsientide proove vaid erandkorras. Suuremate mahtude puhul on vaja suuremaid laboreid, milles on tarvilik infrastruktuur ja tööjõu võimekus ning kus kasutatakse kindlaksmääratud (sageli automatiseeritud) töövoogusid. Tagada tuleb töömaterjalide ja tööjõu katkematu kättesaadavus ja vältima peab masinate töötõrgetest põhjustatud viivitusi. Probleeme võib tekkida, kui tuvastatakse variandid vähe tuntud geenides või geenides, mille seos patsiendil esineva haigusega ei ole selgelt kinnitatud. Taolised olukorrad võivad tekkida ootamatult ja siis on vaja tõhusat ja operatiivset suhtlust arstide ning testlabori vahel. Eri riikides tehtud uuringutes on testimise keskmine aeg olnud umbes kaks kuni kolm nädalat, vaid kaks Ameerika Ühendriikides ja Austraalias ellu viidud uuringut on näidanud ülikiiret testimise aega, mil tulemused väljastati vähem kui viie kalendripäevaga.

Geneetilise diagnoosi saab kolmandik kriitiliselt haigetest imikutest ja väikelastest

Selleks aastaks on tehtud rohkem kui 20 uuringut (kokku enam kui 1500 patsiendiga) genoomi kiirtestimise kliinilise kasu ja kulutõhususe hindamiseks intensiivravis viibivatele vastsündinutele ja lastele.

Enamik tehtud uuringutest on keskendunud ühele haiglale või tervishoiusüsteemile. Patsientide valimisel uuringutesse on kõige sagedasem kriteerium olnud varasema kliinilise hinnangu alusel leitud suur tõenäosus geneetilise haiguse esinemiseks ja testimisest saadav kliiniline kasu. Diagnostiline saagis – osahulk patsientidest, kelle puhul on kiirtestimise tulemusena määratud geneetilise haiguse diagnoos – on uuringutes varieerunud 21 kuni 73 protsendini, jäädes eri riikides tehtud uuringutes keskmiselt 37 protsendile.

Ühesugust süsteemi kliinilise kasu mõõtmiseks ei ole siiani rahvusvaheliselt kokku lepitud. Seega võrreldakse omavahel ka uuringuid, mis ei ole alati võrreldavad. Näiteks on kogutud raviarstidelt infot selle kohta, kui paljude laste intensiivravis olevate patsientide puhul on nad pärast geneetilise diagnoosi kindlaksmääramist muutnud ravikäsitlust (n-ö tajutud kliiniline kasu). Kuigi tajutud kasu on subjektiivne näitaja, on eri uuringutest raporteeritud ravikäsitluse muutmist 21–100 protsendil patsientidest.

Igal juhul seisneb kliiniline kasu kindla diagnoosi saamises, mis võib ära hoida tarbetuid uuringuid, ebavajalikke analüüse ja kannatusi patsiendile. Ühe osa patsientide puhul annab geneetiline diagnoos võimaluse saada personaliseeritud, täpselt haigusele suunatud ravi. Mõnel juhul, kui geneetiline test osutab eluks sobimatu prognoosiga haigusele, aitab testimine suunata patsiendi hoopis palliatiivsele ravile, leevendades nii patsiendi ning tema perekonna kannatusi ja vältides kulukaid, kuid ebavajalikke raviprotseduure.

Kuigi kõik senised uuringud on hinnanud, et vahetult pärast testimist on kasu vaid lühiajaline, ulatub geneetilise diagnoosimise positiivne mõju ka tulevikku – näiteks on testimise abil võimalik toetada vanemate pereplaneerimist pärast kriitiliselt haige lapse sündi.

Genoomi kiirtestimine on soodne, võrreldes ühe ravipäeva hinnaga

Haruldaste geneetiliste haiguste kiirtestimise kulutõhusust on seni analüüsitud ainult piiratud arvu uuringute puhul.

Intensiivravis olevate laste geneetilise testimise küllaltki kõrget hinda on peetud soodsamaks, võrreldes ühe ravipäeva hinnaga (päeva hind on Austraalias 5000 dollarit ja Suurbritannias 2000 naela).

Geneetilise testimise kulutõhusust näidanud uuringud on enamasti keskendunud vähestele patsientidele, kelle raviplaanis on tehtud muudatusi kooskõlas testimise tulemustega. Näiteks juhtumianalüüsis, kus uuriti kaasasündinud diafragmaalse songaga lapse raviarveid, suunati patsient palliatiivravile kohe pärast geneetilist testimist 236. ravipäeval. Seega oleks võinud olla 250-päevane ravikuur vaid 20-päevane ja kokkuhoid oleks seega 1,7 miljonit Ameerika dollarit. Neli hiljutist uuringut, kus genoomi kiirtestimise kulupõhisust uuriti süstemaatilisel viisil, näitasid ühtviisi märkimisväärset tervishoiukulude kokkuhoidu, mis ulatus 100 patsiendi kohta 0,5 kuni 1,4.miljoni Ameerika dollarini.

Tervishoiu rahastusotsuste tegemisel on olulised nii patsiendi tervisega seotud kui ka muud tulemid. Nii eelistavad Austraalia tervishoiussüsteemis tehtud uuringute kohaselt lapsevanemad kiirtestimist tavapärasele diagnostikale ja nad on valmis selle eest ka rohkem maksma.

Kiirtestimisel tuleb järgida meditsiinieetika põhimõtteid

Laste ja eelkõige vastsündinute testimisega tulevad päevakorda mitmesugused eetilised asjaolud:

• sekveneerimiseks teadliku nõusoleku saamine vanematelt
• testimise käigus patsiendil või tema vanematel tuvastatud juhuslikud geneetiliste riskide leiud (näiteks kõrge pärilik risk vähi või südameveresoonkonna haiguste tekkeks)
• geeni- ja tervishoiuandmete jagamine ja privaatsus
• puuetega inimeste õigused
• võimalik diskrimineerimise kogemine kindlustusfirmadelt või tööturul.

Kõigi nende asjaolude hoolikas kaalumine on eriti oluline, kui tegu on kiireloomulise testimisega ajal, mil vanemad on haavatavas olukorras. Analüüsi kiired vastused, mis sageli tuvastavad elu muutvaid või analüüsitava lapse elu pikkust limiteerivaid haigusseisundeid, tõstatavad küsimuse, kuidas võib diagnoos mõjutada kiindumussidet vanema ja lapse vahel (eriti vastsündinute puhul) ja kuidas muudavad tulemused raviotsuseid.

Genoomi kiirtestimisel osalenud perede kogemused on erisugused

Tõsiselt haige lapse vanemad on sattunud olukorda, mis põhjustab neile tohutut pinget ja stressi. Seetõttu tuleb geneetiliseks testimiseks luba küsides võtta arvesse olukorra kriitilisust nii lapse kui ka vanemate vaatest. Näiteks Ameerika Ühendriikides ja Austraalias tehtud uuringutes küsitleti vanemaid pärast testimist. Suurem osa vastajaist pidas testimist vajalikuks, nad hindasid enne testimist saadud infot piisavaks ja tundsid end valikut tehes pigem võimestatuna.

Kanadas tehtud uuringus võrreldi hoiakuid testimise suhtes vastsündinute intensiivis viibinud laste vanemate ja ambulatoorsel vastuvõtul käinud umbes 10-aastaste laste vanemate seas. Vastsündinute vanemad valisid suurema tõenäosusega testimise põhjuseks soovi saada diagnoos ja peamise murena toodi välja emotsionaalset ülekoormatust.

Sellises olukorras on oluline, et ei pöörataks tähelepanu mitte ainult enne ja vahetult pärast testimist toimuva selgitamiseks, vaid ka hilisematele tegevustele, nagu selgus Austraalias tehtud uuringus, kuhu olid kaasatud lapsevanemad, geneetilised nõustajad ning intensiivravi arstid. Osa kriitiliselt haigete laste vanematest tunnistas, et stressi olukorras tehtud otsust nad ei kahetse, aga tundsid hiljem vajadust saada spetsialistidelt lisateavet ja psühhosotsiaalset tuge. Uuring tõi välja sellegi, et praktika lapsevanematele järeltoe pakkumisel ongi erisugune – osal lapsevanematel oli hea hilisem kontakt geneetiliste nõustajatega, ent osal puudus kontakt sootuks. Samal ajal osa lapsevanemaist tunnistas, et isegi kui kontakt nõustajaga oli olemas, otsisid nad mõnikord oma küsimustele vastuseid internetist. Geneetilised nõustajad aga väljendasid oma muret, et lapsevanemad on sageli väga hõivatud ja nad ei soovinud oma teenusega neile peale käia. Osa nõustajaid tõi välja, et kui lapsevanemal on haiglaga negatiivne kogemus, siis ei soovita sinna enam tagasi minna. Uuringust järeldati, et geneetiline nõustamine pärast testimist peaks olema standardiseeritud, kuid piisavalt paindlik, et kohaneda perekonna vajaduste järgi.

Arvesse tuleb võtta sedagi, et lapse raskel haigestumisel ja diagnoosi saamisel võib olla negatiivne mõju suhetele perekonnas, sest suureneb vajadus lapse eest hoolitseda – nii leiti teises Austraalias elluviidud uuringus. Diagnoosi saamine võib tekitada vanematel lisaküsimusi edasiste toimingute ja otsuste kohta.

Tervishoiutöötajate hoiakud kiirtestimise suhtes on enamasti positiivsed

Tulevikus loodavate tervishoiuteenuste kujundamiseks on oluline hinnata juba olemasolevaid programme ja nendest õppida. Näiteks, Austraalia 13 haiglas ja 3 testlaboris tehtud uuringus selgus, et tervishoiutöötajad eelistavad teenuse pakkumise mudelit, milles on juhtiv roll meditsiinigeneetikutel. Samal arvamusel olid ka Suurbritannia tervishoiutöötajad, kes pidasid geneetiku kaasamist oluliseks algusest lõpuni – geneetik osaleks patsientide valikul, keda genoomsele testimisele suunata, testimise eelsel nõustamisel ja geeniinfol põhinevate tulemuste tõlgendamisel.

Sarnaste arvamusteni jõuti ka Suurbritannias ja Ameerika Ühendriikides, kus intensiivravi arstid väljendasid muret oluliste otsuste tegemise üle olukorras, kus nad ise geneetilise testi tulemustega seotud infot veel täielikult ei mõista. Nad tõid välja, et sooviksid otsuste tegemisel meditsiinigeneetiku tuge. Ent sellest hoolimata on kogu genoomi kiirtestimise programmides osalenud lastearstide arvates testimine kliiniliselt kasulik (seda nii geneetilise diagnoosi leidmisel kui ka siis, kui saadav info ei võimalda määrata geneetilist diagnoosi) ja sellega kaasuvad kahjud on väiksed.

Täisgenoomi sekveneerimisele eelnev nõustamine on oluline patsiendi vanematelt teadliku nõusoleku saamiseks, ent ka selleks, et arutleda võimalike ebaselgete või ootamatute tulemuste, tervise- ja geeniandmete privaatsuse ning hoiustamise üle. Geneetilised nõustajad aitavad perekondadel läbida testimise protsessi ja saadud tulemustest aru saada ning nendega kohaneda.

Geneetilised nõustajad tõid oma esialgsete kogemuste põhjal välja kolm peamist proovikivi:

1. patsientide edasisuunamine erialaarstide vastuvõtule või protseduuridele
2. psühholoogiliselt koormavasse olukorda sattunud vanemate võime analüüsida nende last puudutavat keerukat geeniinfot
3. logistilised probleemid proovide ja andmete liikumise ning sekveneerimise koordineerimisel.

Sarnaseid paralleele saab tõmmata ka teiste geneetilist nõustamist vajavate kliiniliste olukordadega. Näiteks sünnieelne diagnostika ja testimine onkoloogiliste riskide hindamiseks, mil on samuti tegu kriisinõustamisega ning vajalik paindlikkus ja perekeskne lähenemine nõustamisel. Vähem oluline ei ole ka pikaajalisem nõustamine pärast testimist, mil tuleb aidata perel harjuda uue olukorraga ja teha otsuseid edaspidise kohta.

Takistused ja võimalused

Kogu genoomi testimise rutiinset kasutusele võtmist ja muutumist tavapraktikas on seni peamiselt takistanud veel vähene tõenduspõhiste teadmiste hulk genoomi sekveneerimise rakendamisel diagnostilise testina.

Austraalia haiglates ellu viidud uuringu alusel on pandud paika võimalik strateegiline lahendus kiirtestimise laiemaks kasutusele võtmiseks, oluline roll selles on kommunikatsioonil ja tagasisidel, protsesside standardiseeritusel, koordineerimisel, jagatud juhtimisel ja kollektiivsel õppimisel. Rakendamisega seotud eksperdid Austraalias tõdesid, et kui esialgu oli uue metoodika puhul oluline, et see oleks varasemast parem, siis edaspidi peeti oluliseks metoodika jätkusuutlikkust ja tagasisidet tulemustele ning pikemas perspektiivis võimekust teha kiireid teste tavaolukorraski.

Kuigi kogu genoomi kiire testimine võib muuta praeguseid töövoolusid ja -rolle tervishoiuteenuse osutamisel, näitas Ameerika Ühendriikides ellu viidud uuring, et edukad olid nii intensiivravi arstide kui ka geneetikute juhitud kiire testimise töövood. Tervishoiutöötajate hoiakud testimisele olid enamasti positiivsed. Murekohtadeks peeti testimise kulu, rahastusmudelit ja võrdse ligipääsu tagamist kõigile patsientidele olenemata nende elukohast, ravikindlustuse tüübist või teistest asjaoludest.

Kiirtestimise tavapraktikasse võtmiseks on vaja terviklahendust

Esimene riikliku tervishoiusüsteemi rahastatud kogu genoomi kiire sekveneerimine kriitiliselt haigete laste ravis võeti kasutusele Inglismaal (National Health System England, NHS England) 2019. aasta sügisel. Esimesel aastal, mil kasutati genoomi sekveneerimist tavapraktikas, läbis kiire testimise 361 last. Testimise tulemusel määrati geneetiline diagnoos rohkem kui kolmandikule patsientidest (38 protsendile juhtudest) ja neist omakorda enamikul (94 protsendil patsientidest) andis saadud diagnoos võimaluse muuta raviotsuseid patsientidele osutatud intensiivravis.

Praeguseks on suur hulk teadusuuringuid ja kliinilisest praktikast saadud kogemusi näidanud, et haruldasi haigusi põdevate akuutselt haigete laste ravis on kogu genoomi kiirel sekveneerimisel väga selge diagnostiline ja kliiniline kasu. Eri riikidest (eeskätt Austraaliast, Suurbritanniast ja Ameerika Ühendriikidest) on kogunenud piisavalt veenvaid tõendeid, et seda kulutõhusat ja suure kliinilise kasuteguriga meetodit võiks rahastada riiklik tervishoiusüsteem.

Samal ajal tuleb arvesse võtta, et genoomi kiire sekveneerimine on tervishoiuasutustele proovikivi ja edukaks rakendamiseks ravipraktikana peab pakutav teenus olema tagatud tervikuna. 

Seega tuleb testlaboritele lisaks toetada ka protsessi teisi etappe, näiteks patsientide valik testimiseks, testimiseelne ja -järgne nõustamine jm. Tagatud peab olema: kõigile patsientidele testimisele võrdne ligipääs; võimekus proove töödelda ja analüüsida kohe; geneetiliste tulemuste multidistsiplinaarne tõlgendamine; patsiendi ja perekonna holistiline toetamine.

Eeldatakse, et lähemal ajal võiks kiirest genoomianalüüsist laste intensiivravis saada personaliseeritud kliinilise genoomika üks esimesi laiapõhjalisi rakendusi, mille tulemusel vähendada suremust ja raskete elukestvate haiguste esinemist imikute ja väikelaste hulgas. Selleks tuleb kogu genoomi kiirtestimise programmid integreerida arendatavate täppismeditsiini lahendustega.

Refereeris TAI teadur Keiu Paapsi, täiendas personaalmeditsiini konsultant Katrin Männik

---

Viide:

Stark Z, Ellard S. (2022). Rapid genomic testing for critically ill children: time to become standard of care? Eur J Hum Genet. doi: 10.1038/s41431-021-00990-y

Loe ka:

• dr Reet Raukase kommentaari: personaalmeditsiini avaramad võimalused kergendaks imikutele diagnoosi leidmist
• dr Tuuli Metsvahti kommentaari: iga uue meetodi kasutuselevõtmisel tuleb kaaluda hoolikalt sellest saadavat kasu ja võimalikke riske