Geneetilistel riskiteguritel on oluline mõju tervena elatud eluaastatele

Varasemalt on pööratud suurt tähelepanu sellele, kuidas hinnata muudetavate riskitegurite (näiteks tarbitava soola kogus) mõju inimese tervisele, et kujundada tulemuste abil rahvatervishoiu meetmeid. Kogu genoomi assotsiatsiooniuuringutega (ingl genome-wide association study) on tuvastatud tuhandeid geneetilisi variante ehk erinevusi DNA järjestuses, mis on seotud bioloogiliste tunnuste ja haigustega. Siiski pole geneetiliste riskitegurite puhul tehtud süsteemseid hindamisi nii nagu muudetavate riskitegurite mõju hindamisel. Teaduse arengust ja suurenenud investeeringutest olenemata on endiselt ebaselge levinud haiguste geneetilise sõeluurimise, polügeensete riskiskooride abil riskide jaotuse hindamise, in vivo geenide muundamise ja embrüode valiku töövõime, kasulikkus ja kuluefektiivsus.

Küll aga näitavad uuringute tulemused laialdast pleiotroopiat ehk tõestatud on asjaolu, et üks geen mõjutab kaht või enamat näiliselt mitteseotud fenotüübilist tunnust. Laialdaselt on teada geneetilise info kasulikkus haruldaste haiguste ja pärilike vähisündroomide diagnoosimisel. Geneetiliste variantide mõju hinnatakse enamasti korraga ühele või mitmele haigusele, ent seni ei ole hinnatud nende mõju kogu haiguskoormusele. Seega pole olnud võimalik hinnata geneetilise varieeruvuse mõju üldisele tervisele ega võrrelda eri variantide kogumõju.

DALY (ingl disability-adjusted life years) on mõõdik, mida kasutatakse haiguskoormuse hindamiseks. Mõõdiku sisuks on kaotatud tervetelt elatud eluaastate hulk ehk need aastad, mida inimene elab haiguse tõttu vähenenud elukvaliteediga või kaotab sootuks (enneaegne surm). Seega on DALY madalama elukvaliteediga (nt puude või töövõimetusega) elatud aastate ja kaotatud eluaastate summa.

S. Jukarainen ja tema kolleegid kasutasid üleilmses haiguskoormuse uuringus (Global Burden of Disease, edaspidi GBD) 2019. aasta DALY hinnanguid ja kombineerisid need andmed kahest biopangast pärit geneetilise assotsiatsiooni uuringute andmetega 80 eri haiguse kohta. Uuringu eesmärk oli anda ülevaade geneetilise varieeruvuse mõjust kaotatud tervena elatud eluaastatele nii üksikisiku kui ka populatsiooni tasandil. Uuringus hinnati, kui suur mõju on tervisele teatud geneetilistel riskiteguritel ja neid võrreldi elustiilist tulenevate riskiteguritega.

Uuringus jaotati geneetilised riskitegurid klassidesse: levinud geneetilised variandid, harvaesinevad geeni funktsiooni mõjutavad variandid, inimese leukotsüüdi antigeeni (HLA, s.o geenide kompleks, mis reguleerib immuunsüsteemi) alleelid, APOE koos päritavate genoomsete variantidega ehk haplotüübid ja PRS-id. Geneetiliste assotsiatsioonide hindamiseks kasutati üksikisiku tasandil andmeid Soome (309 136 uuritavat) ja Suurbritannia (426 612 uuritavat) biopangast. Uuritavaid jälgiti vastavalt 48,7 ja 22,4 aastat. Vaadeldi 80 mittenakkushaigust, mis moodustasid 2019. aastal Soomes 83,1% kogu DALY-st. Kokku hinnati 1044 levinud geenivariandi, üheksa haruldase variandi, 74 HLA ja 30 PRS-i seost 80 eri haiguse tekkega. Koostati 3123 riskihinnangut geneetilise ekspositsiooni ja haiguse paarile, millest 67,1% olid ülegenoomselt ja 99% statistiliselt olulised. Kasutades saadud riskihinnanguid ja geneetiliste ekspositsioonide esinemise sagedusi, hinnati proportsiooni, kuivõrd väheneks rahvastikus nende haiguste esinemine, kui geneetiline risk eemaldada (hinnang koostati igale geneetilisele ekspositsioonile eraldi). DALY hindamiseks kombineeriti saadud proportsioonid GBD uuringust teadaoleva haigusspetsiifilise rahvastikupõhise DALY-ga. Arvutati ka kogumõju, summeerides iga geneetilise ekspositsiooni DALY kõigi 80 haiguse lõikes.

Levinumate geneetiliste variantide põhjustatud haiguskoormus

Uuringusse kaasatud 1044 levinud geneetilisest variandist valiti 564, millel on vähemalt üks teadaolev seos mõne haigusega (kaasati 80 haigust). Lisaks valiti 155 varianti, millel on vähemalt üks seos mõne traditsioonilise riskiteguriga (kehamassiindeks, HbA1c, HDL või LDL kolesterool, süstoolne vererõhk, päevas tarbitud sigarettide arv). Kaasati ka 325 kodeerivat varianti. Üksikisiku tasemel hinnati, kui suur hulk tervena elatud eluaastaid oleks kaotatud, kui tervel indiviidil (kellel levinud geenivarianti ei leidu) oleks üks geenivariant siiski esinenud. Kokkuvõtvalt leiti, et võrdluses null vs üks geenikoopia, on mõju DALY-le võrdlemisi väike – vaid 5,4% 1044 variandist põhjustasid suurema kaotuse kui 0,25 DALY-t. Kõige enam oli DALY põhjuseks geneetiline variatsioon LPA geenis. Isheemilise südamehaiguse, mitte-reumaatilise südameklapi haiguse ja perifeersete arterite haiguse tõttu kaotati tervena elatud eluaastatest 1,18 aastat. Teine oluline geneetiline variant asub POU5F1B geeni lähedal, seda seostati 0,54 DALY-ga peamiselt eesnäärmekasvaja tõttu. 0,25 DALY-t põhjustas nikotiinisõltuvust tekitavas geenis CHRNA5/A3/B4 asuv mutatsioon, hõlmates erisuguseid suitsetamisega seotud haigusi. Uuritavates APOE alleelides põhjustas 2,48 DALY-t haplotüüp Apo-ꜫ4/ꜫ4 Alzheimeri ja teiste dementsuste tõttu.

Harvaesinevate geneetiliste variatsioonide põhjustatud DALY

Viis kõige enam mõju avaldanud geeni olid LDLR (isheemiline südamehaigus), BRCA2 (rinna-, munasarja-, maksa-, eesnäärmevähk ja krooniline obstruktiivne kopsuhaigus), MYBPC3 (kardiomüopaatia ja müokardiit), BRCA1 (rinna- ja munasarjavähk) ning MLH1 (kolorektaalvähk). Seega, indiviid, kes kannab ühte geenifunktsiooni kaotavat mutatsiooni BRCA1 geenis, kaotab keskmiselt 4,08 tervena elatud eluaastat rinna- ja munasarjavähi tõttu (vastavalt 2,11 ja 1,97 DALY-t).

Polügeensete riskiskooride põhjustatud DALY

Uuriti 30 peamist haiguse, riskiteguri ja käitumise psüühilise aspekti järgi saadud PRS-i. Analüüsiti vaid Soome andmeid. Üksikisiku DALY hindamiseks püstitati hüpotees, kui palju tervena elatud eluaastaid inimene kaotaks, kui tema PRS kuuluks tegeliku alumise 90% asemel ülemise 10% hulka (risk haiguse tekkeks on suur).

DALY arv varieerus 0,07-st (põletikuline soolehaigus) kuni 3,8-ni (lühem eluiga). Mitmed PRS-id olid pleiotroopsed. Lühema eluea PRS-il oli mõju kõige enam – inimesed, kelle PRS kuulus ülemise 10% hulka, kaotavad eeldatavalt 3,8 tervena elatud eluaastat võrreldes nendega, kelle PRS kuulub madalama 90% hulka. Selle PRS-i mõju moodustab peamiselt isheemiline südamehaigus (1,2 DALY-t) ja vähem kopsuvähk, isheemiline insult, krooniline obstruktiivne kopsuhaigus, teist tüüpi diabeet, narkootiliste ainete tarbimine ja alaselja valu (igaüks 0,21–0,26 DALY-t). Märkimisväärselt kõrge – 3,63 DALY-t oli ka kroonilisel valusündroomil. Kombineerides omavahel kõik 30 PRS-i, hinnati ka iga inimese suremuse riski. Ülemise 10% hulka kuuluva PRS-iga inimesel on risk surra 1,56 korda suurem.

Erinevused meeste ja naiste vahel

Mõne analüüsi puhul vaadati eraldi ka mehi ja naisi. Oluline erinevus ilmnes kogu DALY arvus 45%-il levinumatest geneetilistest variantidest. Erinevused võivad tulla sellest, mil määral geneetiline varieeruvus mingit haigust mõjutab või sellestki, kui palju on GBD uuringus DALY-t kummalegi soole määratud. Näiteks geneetiline varieeruvus PNPLA3 geenis, mille puhul on näidatud seost rasva kogunemisega maksa ja steatohepatiidiga, mis põhjustab meestel 0,27 ja naistel 0,05 DALY-t. Põhjuseks on asjaolu, et meestel on kroonilise maksahaiguse risk 1,21 korda suurem kui naistel ja ka GBD uuringu järgi on antud meestele suurem DALY arv. Kolmekümnest PRS-ist olid sugudevahelised olulised erinevused kaheksal, millest enamik olid seletatavad sugudele omistatavate erinevustega DALY-s. Nii on alkoholi tarbimisel risk erisuguste haiguste tekkeks mõlemal sool sama, ent ainete kuritarvitamisega seotud meestele omistatud DALY arv kolm korda suurem naistest.

Levinud geneetiliste variantide mõju kogurahvastiku tervena elatud eluaastatele

Uurijad hindasid Soome rahvastiku DALY arvu 100 000 elaniku kohta, mida oleks võimalik juurde saada, kui haigust põhjustavat geenialleeli ei esineks. Enim avaldas mõju muutus geenis CDKN2B-CDKN2A, mis peamiselt väljendub isheemilise südamehaigusena. Selle geenivariandi puudumise korral jääks igal aastal kogu rahvastiku tasemel alles 447 DALY-t 100 000 elaniku kohta. Selline suur mõju on eelkõige põhjustatud selle geenivariandi laialdasest levikust soome rahvastikus. Võrreldes muudetavate riskiteguritega, on levinud geneetiliste riskitegurite mõju DALY arvule võrreldav suure soolasisaldusega dieedi mõjuga (300 rahvastiku tasemel DALY-t igal aastal 100 000 elaniku kohta), vähese füüsilise aktiivsusega (415 DALY-t), narkootikumide kasutamisega (595 DALY-t). Ent see mõju on väiksem kui peamistel muudetavatel riskiteguritel nagu näiteks kõrge vererõhk (3666), suitsetamine (2992) ja kõrge KMI (2506).

Suletud populatsioonides on haruldased geneetilised variandid levinud laialdaselt

Soome on isoleeritud populatsioon, seetõttu on seal mõned mujal harva esinevad geneetilised varieeruvused levinud rohkem. Uuriti taoliste varieeruvuste mõju DALY-le Soome rahvastikus ja selgus, et mõju ilmnes varieeruvusele geenis TOMM4, mis suurendab riski dementsusele ja põhjustab 56,1 DALY-t (kogu rahvastikus ühes aastas) 100 000 elaniku kohta. Teine oluline näide on muutus geenis MFGE8, mis vastupidiselt hoiab igal aastal ära 39 DALY-t 100 000 elaniku kohta, vähendades isheemilise südamehaiguse riski.

Harvem esinevatel geneetilistel varieeruvustel on mõju suurem

Geneetilised tegurid on meditsiinis üha olulisemad, seetõttu tuleb hinnata nende mõju haiguskoormusele. Kombineerides geneetilise info ja DALY, esitavad uuringu autorid riski hindamiseks võrdleva lähenemise, võimaldades läbi haiguste võrrelda geneetilise varieeruvuse mõju  tervena elatud eluaastatele. Enim mõju oli harvem esinevatel geneetilistel varieeruvustel ja suurim mõju DALY-le oli isheemilisel südamehaigusel. Üksikisiku tasemel oli suurim mõju harva esinevatel variantidel BRCA1, BRCA2, MYBPC3, LDLR ja MLH1 geenis, ent nende harulduse tõttu oli rahvastikus DALY arv väike. PRS-ide peamine efekt avaldub kardiometaboolsete haiguste või valu/sõltuvusega seotud haiguste kaudu. Levinud geneetilistest variantidest mõjutasid DALY-t kõige enam isheemiline südamehaigus, dementsus, eesnäärme vähk ja teist tüüpi diabeet.

See, mil määral mingi haigus DALY-t mõjutab, oleneb selle haiguse esinemise sagedusest ja sellest, kui palju mõjutab haigus enneaegset suremust ning kui palju vähendab selle haigusega elamine elukvaliteeti.

Uuringu tugevused ja nõrkused

Uuringu peamiseks tugevuseks oli võimalus kasutada kahest suurest biopangast pärinevat üksikisiku tasandil geneetilist infot koos pikkade jälgimisandmetega. Uuringu metoodikat arvesse võttes oli võimalik näidata vaid väikest osa geneetiliste varieeruvuste pleiotroopsest efektist 80 vaadeldud haigusele, mis moodustasid 2019. aastal Soome mitte-nakkushaiguste põhjustatud DALY-st 83,1%. GBD uuringu kombineerimine DALY geneetiliste variantide ja haiguste seostega võimaldas saada kõige täpsemad ja õigemad hinnangud rahvastiku haiguskoormusele. Viimane on oluline just nende haiguste puhul, mis on ebaselgema põhjusega (nt migreen). Erinevalt varasematest riski hindamise uuringutest, kus on kasutatud peamiselt muudetavaid riskifaktoreid (mitte geneetilised), kasutati selles uuringus geneetilisi riskitegureid, mida muud tegurid mõjutavad vähem. Seega on leitud põhjuslikud seosed usaldusväärsemad.

GBD uuringus välja töötatud DALY on täpne ja ühtlasi on see väga hea meetod haiguskoormuse hindamiseks. Teisalt me eeldame, et DALY on haigusega isikutel sama, sõltumata sellest, kas neil esineb selle haigusega seotud geneetiline varieeruvus või mitte. Nii on rinnavähi haigetel eeldatav kaotatav tervena elatud eluaastate arv sama BRCA1 mutatsiooniga inimestel, aga ka neil, kel seda mutatsiooni ei esine.

Uuringus kasutati DALY hinnanguid Soomes aastal 2019 ja geneetilisi andmeid, mis koguti vahemikus 1972 kuni 2020 nii Soomes kui ka Suurbritannias. Seega võib näiteks praegu sündinud inimesel olla DALY hinnang sootuks teine, sest haiguste esinemise sagedus, meditsiiniline abi ja haiguse tekkele kaasa aitavad teised tegurid (nt suitsetamine) muutuvad ajas. Uurijad kirjeldavad küll põhjuslikku seost, kuid see ei pruugi alati nii olla. Nii tähistab mõni geneetiline tegur teatud haigusi, kuid ise neid tegelikult ei põhjusta. DALY esitamine mõlema soo kohta agregeeritult ei ole alati täpne. Nii põhjustab varieeruvus geenis POU5F1B DALY vaid eesnäärmevähi ja healoomulise eesnäärme hüperplaasia kaudu, mis tegelikkuses ei põhjusta tervena elatud eluaastate kadu naistel.

Arvesse tuleb võtta, et kõnealune uuring tehti Soome rahvastiku seas. Seega võib sarnast analüüsi ellu viia teistegi rahvuste hulgas, ent seejuures tuleb arvestada uuritava rahvastiku etnilist päritolu ja geneetiliste varieeruvuste esinemise sagedusi.

Info geneetilise varieeruvuse mõjust haiguskoormusele aitab välja töötada paremaid tervishoiusekkumisi

Uuringu eesmärk oli hinnata geneetilise varieeruvuse mõju tervena elatud eluaastatele. Tulemused näitasid, et mõnel levinumal geneetilisel varieeruvusel oli DALY-le mitme muudetava riskiteguriga samasugune efekt ning PRS-id aitavad DALY-d ennustada väga edukalt.

Teades geneetilise varieeruvuse mõju DALY-le, saame ennustada ravi võimalikku mõjuulatust haiguskoormusele juba enne uute ravimite väljatöötamist.

Kuigi geneetilised riskitegurid ei ole praegu muudetavad, saab seda infot kasutada ennetavate meetmete ja sõeluuringute jaoks. Teadmine selle kohta, kui suur mõju on geneetilistel riskiteguritel haiguskoormusele, aitab prioriseerida ja välja töötada just selliseid tervishoiusekkumisi, mis seda geneetilist infot kasutaksid. Näiteks in vivo geenide muutmine on meetod, mis vajaks infot selle kohta, kui palju saab DALY-d ära hoida õige raviga, et selgitada nii välja olulisemad sihtmärkgeenid, mida kaasata kliinilistesse uuringutesse.

Tõlkides geneetiliste riskitegurite info ümber, et saada teada, kui suur on kaotatud, muidu eeldatavalt tervena elatud eluaastate arv, saame panna geneetilised riskitegurid traditsiooniliste riskitegurite konteksti ja võrrelda nende mõju erisugustele haigustele. Sel viisil saab aidata kaasa uutele arengutele, mis viivad geneetilise info parema kasutamiseni kliinilises praktikas.

Refereeris TAI teadur Keiu Paapsi

---

Viide: Jukarainen S, Kiiskinen T, Kuitunen S, Havulinna AS, Karjalainen J, Cordioli M, Rämö JT, Mars N; FinnGen, Samocha KE, Ollila HM, Pirinen M, Ganna A. Genetic risk factors have a substantial impact on healthy life years. Nat Med. 2022 Sep;28(9):1893-1901. doi: 10.1038/s41591-022-01957-2. Epub 2022 Sep 12. PMID: 36097220; PMCID: PMC9499866.