Farmakogeneetilise testimise kulutõhusus depressiooni ja südame-veresoonkonna haiguste ravis Kanada ja USA näitel

Farmakogenoomika (PGx) uurib, kuidas inimeste geenid mõjutavad ravimite ainevahetust. Farmakogeneetilist testimist saab kasutada selleks, et teada saada, kas ravim on patsiendi jaoks tõhus, milline võiks olla parim annus ja kas ravim võib tekitada tõsiseid kõrvalmõjusid. 

Ameerika Ühendriikide toidu- ja ravimiamet (FDA) on heaks kiitnud juba üle 400 ravimi, mille pakendi infoleht sisaldab teavet farmakogeneetiliste biomarkerite kohta. Viimastel aastatel on farmakogeneetilise testimise tulemustel põhinevat ravi hakatud kliinilises praktikas rakendama ja kasutusele võtma järjest enam.

Farmakogenoomika kasutamisel on potentsiaal vähendada kulusid, mis on seotud patsiendi jaoks ebasobivate ravimite kasutamisega ja/või tõsiste ravimite kõrvalreaktsioonidega, eriti nendega, mis vajavad hospitaliseerimist. Seega, tervise tulemuste parandamisele lisaks võivad PGx testid aidata ka kulusid kokku hoida.

Tõenäoliselt on lähitulevikus saadaval üha suurem hulk patsiendispetsiifilist geneetilist teavet. See võib kaasa tuua PGx testide suurema kasutamise, mis nõuab nende mõjude, aga ka kulutõhususe hindamist. 

Kulutõhususe hindamine

Alagoz ja kolleegid kirjeldavad kolme peamist majandusliku hindamise lähenemisviisi tervishoius: tasuvus, kulukasulikkus ja kulutõhusus. Kõigi kolme puhul mõõdetakse tervisetulemusi, erinevus on selles, kuidas tulemusi määratletakse ja hinnatakse.

Kliinilise sekkumise kulutõhusust on ajalooliselt mõõdetud täiendkulu tõhususe määraga (ingl incremental cost-effectiveness ratio, ICER), mida väljendatakse kvaliteediga kohandatud eluaastates (ingl quality adjusted life-years, QALY) või elatud aastates – mõõdik, mis koosneb elukvaliteedi ja -kvantiteedi hindamisest koos ja ilma uuritud sekkumiseta. Täiendkulu tõhususe määra kasutatakse kulutõhususe analüüsis, kus võrreldakse omavahel sekkumise olemasolu (nt PGx testimine) ja selle puudumist, arvutades võrreldavates gruppides välja erinevuse otseste kulude ja tulemuste vahel.

Vaatleme, kuidas on PGx-testimise kulutõhususe keerulisele küsimusele lähenetud Kanadas (depressiooni ravis) ja Ameerika Ühendriikides (südame-veresoonkonna haiguste ravis).

Kanada näide: depressiooni ravi PGx-testi tulemuse põhjal osutus efektiivsemaks ja kulutõhusamaks võrreldes tavaraviga

Tervishoiukulud depressioonile on Kanadas umbes 32 miljardit Kanada dollarit aastas. Otsestele tervishoiu ressursside kulutamisele lisaks kaasuvad depressiooniga ka kaudsed kulud, näiteks haigusest põhjustatud töövõimetus ja jõuetus funktsioneerida igapäevaelus. Kulusid saab vähendada, kui parandada ravi tõhusust, suurendades seega patsientide arvu, kes saavutavad haigusest remissiooni.

Depressiooni esimeseks raviks on antidepressandid, kuigi rohkem kui pooltel patsientidest ei ole esimesel katsel ravivastust ja veel vähesemad saavutavad haigusest remissiooni. Selle tagajärjeks on katse ja eksituse meetodil põhinevad raviskeemid, mis põhjustavad ravi ebaõnnestumisi ja ravimi kõrvaltoimeid.

Depressiooni ravis on juba mõnda aega kasutatud PGx-testimist. Kombineeritud ehk kolmanda põlvkonna farmakogeneetilisel testimisel uuritakse mitmesuguseid farmakokineetilisi (ravimi liikumine läbi organismi – imendumine, metabolism, väljutamine) ja farmakodünaamilisi (organismi bioloogiline toime ravimile, kuidas on keha bioloogilised protsessid ravimist mõjutatud) geeni ja ravimi koostoimeid. See käsitus erineb esimese põlvkonna ühe geeni testimisest ja ka teise põlvkonna – mitme erineva geeni ja ravimi koostoime – testimisest. Seetõttu on vaja selle efektiivsust ja kulutõhusust hinnata eraldi.

Tanner ja kolleegid viisid ellu kombineeritud PGx-testimise kulutõhususe hindamise uuringu keskmise kuni raske depressiooniga patsientidel, kelle ravi juhiti kas kombineeritud PGx-testimise abil või ilma, st kasutati tavapärast ravi. Erinevalt varasematest uuringutest, kus ravi efektiivsuse hindamiseks on kasutatud ravivastuse tekkimist, kasutasid Tanner ja kolleegid lõpptulemina remissiooni saavutamist. Täpsemate kliiniliste ja majandusandmete puudumise tõttu kasutati nii remissiooni taseme kui ka raviga seotud kulude puhul varasemate uuringute andmeid kirjandusest, mille alusel koostati neli erinevat mudelit QALY ja ICER hindamiseks.

Mudelisse kaasatud patsiendid olid vähemalt 32-aastased (keskmine vanus depressiooni tekkeks). Mudeli alusel oli patsiendil neli võimalikku seisundit: elus ja remissioonis; elus, aga mitte remissioonis; surnud suitsiidi tõttu; surnud muudel põhjustel. Patsiente jälgiti viis aastat ja modelleeriti nende nelja seisundi võimalikku esinemist vastavalt patsiendi elustaatusele ja remissioonile. Uuendusena olid mudelisse kaasatud üleminekud ühest seisundist teise (remissioon, relaps). Kulutõhususe hindamiseks kaasati mudelisse depressiooniga seotud otsesed (haigla, arstid, väljakirjutatud ravimid) ja kaudsed kulud (kättesaadavad olid vaid sotsiaalteenustele tehtud kulutused – toetused ja abirahad). Kulutõhusust modelleeriti, muutes mudelites parameetreid.

Kõigis mudelites oli kombineeritud PGx-testimine nii efektiivsem kui ka kulutõhusam, võrreldes tavapärase raviga. Mudelite tulemeid mõjutas kasutatud parameetritest enim remissiooni tase, mis on senistest raviskeemidest kõige parem just kombineeritud PGx-testimisel põhineva ravi puhul. Veelgi täpsema mudeli koostamiseks võiks edaspidi kaasata mudelitesse kaudsete kuludena ka töövõimetuse ja haigusest põhjustatud produktiivsuse vähenemise.

Varasemalt tehtud uuringus selgus, et PGx-i kombineeritud ravi on võimalik teha ka esmatasandil, mis annaks omakorda lisavõiduna võimaluse psühhiaatritel keskenduda vaid kõige raskemalt haigetele patsientidele ja lühendada nii ravijärjekordi.

USA näide: ennetav paneeltestimine  südame-veresoonkonna haiguste korral oli tavapärasest ravist kulutõhusam

Südame-veresoonkonna haigused (SVH) on ühed kõige levinumad ja kallimad kroonilised haigused. Võttes arvesse SVH haigestumise koormust ja sellega seotud kulusid, võib PGx-i juhitud ravil olla oluline roll ravimitega seotud kõrvaltoimete vähendamisel ja ravi tõhususe optimeerimisel. Juurdepääs PGx-i testitulemustele võib anda teavet ravimi toimet mõjutava konkreetse geenivariandi olemasolu või puudumise kohta, aidates arstil määrata õiget ravimit õiges annuses.

SVH puhul on FDA farmakogeneetilise biomarkeri märgisega ravimite, Rahvusvahelise Kliinilise Farmakogeneetika Rakendamise Konsortsiumi ( ingl Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, CIPIC) juhiste ja kirjanduse andmetel tehtud põhjalike ülevaadete kohaselt PGx-testide hulka kaasatud enamasti neli geeni ja nendega seotud ravimi valikut – CYP2C19 (klopidogreel vs tikagreloor), CYP2C9/VKORC1 (varfariin vs uued suukaudsed antikoagulandid (USAK)) ja SLCO1B1 (statiinid vs PCSK9 inhibiitorid). Farmakogeneetiline paneeltestimine võimaldab analüüsida korraga mitut geeni. Võttes arvesse asjaolu, et patsientidel esineb sageli mitu geenivarianti, võib paneeltestimine olla oluliselt tõhusam ja odavam võrreldes mitme ühe geeni testimisega.

PGx-testimist saab teha ennetavalt või vajaduspõhiselt. Ennetavat testimist tehakse enne sümptomaatilist haigust ja PGx-teabega ravi määramist – testimise tulemused saab integreerida patsiendi terviseandmetesse, muutes teabe vajaduse korral kättesaadavaks patsiendi ravimise ajal ja asukohas. Vajaduspõhine testimine viiakse ellu vahetult enne kõrge riskiga ravimi määramist, et mõista paremini ravimite valikute mõju ja suurendada ravi efektiivsust.

Tõendeid ennetava või vajaduspõhise PGx-paneeltestimise rakendamise kulutõhususe kohta, võrreldes tavapärase raviga SVH ravis mis tahes geeni ja ravimi kombinatsioonide kohta, ei ole palju. Üheks näiteks on Ye Zhu ja tema kolleegide koostatud mudelipõhine uuring, kus võrreldi omavahel ennetava ja vajaduspõhise PGx-paneeltestimise kulutõhusust tavapärase (ilma testimiseta) raviga.

Otsustuspuust ja Markovi mudelitest (kuni 100 aastat) koosneva analüütilise mudeli hindamiseks koostati kolm SVH haldamise strateegiat – ennetav PGx paneeltestimine, vajaduspõhine PGx paneeltestimine ja tavapärane ravi ilma PGx-testimiseta. Mudelis võeti arvesse kulud, mis olid seotud ravimitega, geenitestimisega, haiguse ravimisega, haiguse sündmustega, ravimi kõrvaltoime raviga ja surmaga.

Analüüsi tulemusel leiti, et ennetav paneeltestimine oli tavapärase raviga võrreldes kulutõhusam, vajaduspõhine PGx-testimine seda aga ei olnud. Võrreldes tavapärase raviga, andis ennetav testimine keskmiselt 0,35 täiendavat QALY-t iga inimese kohta ja vajaduspõhine testimine 0,09 QALY-t. Leiti veel, et ennetava testimise kulutõhusus oli seotud analüüsitud vanusegrupiga – see oli kasumlik 45–64-aastastele, aga ei olnud enam kulutõhus, kui seda kohaldada 65-aastastele ja vanematele. PGx-testimine võib muutuda kulutõhusamaks pikema ajavahemiku jooksul (≥ 20 aastat). Lühema aja jooksul areneb haigus vähematel patsientidel ja seega on ennetava testimise kasulikkus väiksem.

Dongi ja kolleegide avaldatud uuringus tehti samuti mudelipõhine kulutõhususe analüüs, et hinnata kulu ja potentsiaalset tervisekasu, mis oli seotud mitme geeni paneeli (CYP2C19, SLCO1B1, CYP2C9, VKORC1) ja ühe geeni (CYP2C19) testimisega, võrreldes tavapärase raviga (ilma genotüpiseerimiseta) ägeda koronaarsündroomiga (ÄKS) patsientidel pärast perkutaanset koronaarinterventsiooni (PKI).

Töötati välja hübriidne otsustuspuu/Markovi mudel, et simuleerida ÄKS-iga patsiente pärast PKI-d, kes vajavad trombotsüütide agregeerumise vastast ravi, statiinravi ja antikoagulantide ravi 12 kuu, 24 kuu või eluea jooksul.

Prognoositud simulatsioonide põhjal leiti, et geenipaneeli testimisel oli suurem tõenäosus olla kulutõhus 24 kuu ja eluaja jooksul, võrreldes ühe geeni testimise ja tavapärase raviga ÄKS-i patsientidel pärast PKI-d ning see aitaks parandada ravitulemusi.

Kulutõhususe hindamise probleemiks on tegelike andmete puudumine

Suurim takistus farmakogeneetilise testimise kulutõhususe hindamisel on tegeliku elu majanduslike andmete puudumine. Enamik farmakogenoomika kulutõhusust hindavaid uuringuid põhinevad hinnangulistel kuludel ja kliinilistel parameetritel, mitte otsestel kuludel, mida on arvestatud kulude testimisega ja ilma selleta. Ka käsitletavad uuringud kasutasid kas juba varasemate uuringute käigus kogutud patsientide andmeid või hüpoteetilisi kohorte. Hinnangu tulemit mõjutab ka valitud meetod.

Väheste FDA loetelus olevate ravimite puhul on avaldatud hinnanguid, milles vaadeldakse farmakogeneetilise testimise majanduslikke aspekte. Üheks põhjuseks võib olla, et need ei ole nii olulised juhtudel, kus testimine on selgelt vajalik, sest aitab ära hoida eluohtlikke kõrvaltoimeid. Teiseks põhjuseks võib olla, et majanduslikud uuringud keskenduvad PGx testidele, mis on juba kliinilises praktikas kasutusel, sest nende vastu on suurem huvi.

Kuigi farmakogeneetika abil ei saa ennetada iga ravimi kõrvaltoimet, saab geneetilise testimisega vältida nende peamisi põhjuseid – sobimatu ravimi määramine, vale annustamine ja negatiivsed ravimite koostoimed. Seega – peale selle, et (ennetav) PGx-testimine on kasulik patsientidele, võib see pikemas perspektiivis olla ka kulutõhus. Farmakogeneetiline testimine muutub veelgi kulutõhusamaks, kui testimise otsekulud vähenevad.

Refereerinud: TAI personaalmeditsiini nõunik Evelin Anion ja teadur Keiu Paapsi

Artiklit illustreeriv pilt: iStockphoto

---

Allikad:

Alagoz O, Durham D, Kasirajan K. Cost-effectiveness of one-time genetic testing to minimize lifetime adverse drug reactions. The Pharmacogenomics Journal. 2016;16(2), 129–136.

Berm EJ, Looff Md, Wilffert B, et al. Economic Evaluations of Pharmacogenetic and Pharmacogenomic Screening Tests: A Systematic Review. Second Update of the Literature. PLoS One. 2016;11(1):e0146262.

Dong OM, Wheeler SB, Cruden G, Lee CR, Voora D, Dusetzina SB, Wiltshire T. Cost-Effectiveness of Multigene Pharmacogenetic Testing in Patients With Acute Coronary Syndrome After Percutaneous Coronary Intervention. Value Health. 2020 Jan;23(1):61–73.

Hockings JK, Pasternak AL, Erwin AL, Mason NT, Eng C, Hicks JK. Pharmacogenomics: An evolving clinical tool for precision medicine. Clevel. Clin. J. Med. 2020;87:91–99.

Tanner JA, Davies PE, Overall CC, Grima D, Nam J, Dechairo BM. Cost-effectiveness of combinatorial pharmacogenomic testing for depression from the Canadian public payer perspective. Pharmacogenomics. 2020 Jun;21(8):521–531.

Verbelen M, Weale ME, Lewis CM. Cost-effectiveness of pharmacogenetic-guided treatment: are we there yet? Pharmacogenomics J. 2017(5): 395–402.

Zhu Y, Moriarty JP, Swanson KM, Takahashi PY, Bielinski SJ, Weinshilboum R, Wang L, Borah BJ. A model-based cost-effectiveness analysis of pharmacogenomic panel testing in cardiovascular disease management: preemptive, reactive, or none? Genet Med. 2021 Mar;23(3):461–470.