Tehisintellekt digipatoloogias lihtsustab arstide tööd

Erinevate kasvajate puhul varieeruvad kasvajarakkude, strooma ja immuunrakkude vahelised interaktsioonid olulisel määral. See teeb selliste protsesside kirjeldamiseks sobivate, ühel kindlal geenil või valgul põhinevate funktsionaalsete biomarkerite leidmise väga keeruliseks. Lahendusena saab neid protsesse uurida histoloogiliste uuringute morfomeetriliste tunnusjoonte alusel.

Histoloogiliste proovide digitaliseerimine, masinõpe ja tehisintellekt on meetodid, mis võimaldavad kliinilises onkoloogias teha paremaid raviotsuseid ja ennustada haiguse kulgu.  Ajakirjas Nature Reviews ilmunud artiklis antakse ülevaade uudsest digipatoloogia valdkonnast, mis võimaldab masinõppe (ingl machine learning), sügavõppe (ingl deep learning) ja tehisintellekti (ingl artificial intelligence) tehnoloogiate abil tuvastada histoloogilistest proovidest silmale nähtamatuid morfomeetrilisi fenotüüpe ja lihtsustada seeläbi nii patoloogide kui ka onkoloogide tööd patsiendi hüvanguks.

Patoloogide poolt pandud histopatoloogiline diagnoos põhineb sellel, kui palju on uuritavas proovis visuaalsel tuvastamise teel leitud erinevaid morfoloogilisi muutusi ehk patoloogilisi tunnuseid. Ent isegi süstemaatilise väljaõppe ja standardsete juhiste korral on niisugune hinnang oma olemuselt subjektiivne. Lisaks on koeproovide võtmine vähe- või mitteinvasiivsete meetoditega oluliselt vähendanud histopatoloogilisteks uuringuteks kättesaadava koematerjali hulka ja kvaliteeti ning muutnud patoloogide töö veelgi keerulisemaks. Samal ajal on suurenud nõudlus ülitäpse diagnostika järele, mis suudaks histopatoloogiliste tunnuste abil lisaks diagnoosimisele anda ka ennustavaid ehk prognostilisi soovitusi.

Lahendusi neile probleemidele aitab leida tehisintellektipõhine lähenemine.

Tehisintellekti kasutamine jätab patoloogile rohkem aega

Digipatoloogias on tehisintellekti kasutatud nii kergematel (detekteerimine) kui ka keerukamatel (haiguse diagnoosimine, ravitulemuse ennustamine) eesmärkidel. Mitmed tehisintellekti rakendused digipatoloogias on välja töötatud aeganõudvate ülesannete täitmiseks, et võimaldada patoloogidel tegelda tähtsamate ülesannetega, näiteks otsuste langetamisega.

Digipatoloogias kasutatakse tehisintellekti rakendusi peamiselt kolmel eesmärgil:

1. tunnusjoonepõhised rakendused, kus algoritmid on enamasti koe- või kasvajatüübi spetsiifilised. Nende abil saab mõõta näiteks rakkude mitootilist ehk jagunemise aktiivsust (kasutatakse rinnavähi hindamisel), mida muidu hindaksid patoloogid visuaalsel meetodil;
2. diagnostilised rakendused, näiteks eesnäärme kasvaja korral, kus näärmete ehituse järgi on võimalik hinnata haiguse staadiumit – näärmete ebakorrapärasus esineb enam kaugelearenenud kasvajate korral;
3. prognostilised rakendused, näiteks varases staadiumis mitteväikerakk-kopsuvähi puhul, mil kasvajasse infiltreeruvate lümfotsüütide (tumour-infiltrating lymphocytes, edaspidi: TIL) klastrite omavaheline ruumiline paigutus ja asetus kasvaja rakkude tuumade suhtes on tugevalt seotud kasvaja taastekke riskiga. Samuti võimaldab see meetod hinnata ravimitele reageerimist. Näiteks on võimalik tuumade ja TIL-ide ruumilise asetuse abil ennustada hilises staadiumis mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientide vastuvõtlikkust ravimile nivolumaab.

Digipatoloogilised tehisintellekti rakendused integreerivad nii patoloogide kui ka onkoloogide tööülesandeid. Tehisintellekti algoritmid vajavad masinõppeks korrektseid patoloogide poolt valmistatud koeproove ja algoritmide koostajad omakorda patoloogide juhiseid, millele konkreetse koeproovi korral keskenduda, et algoritmid saaks selle info pealt õppida õigeid muutusi ära tundma. Tehisintellekti lahendused aitavad onkoloogidel leida ka patsiendile sobiva individuaalse ravikuuri. Näiteks IA staadiumis mitteväikerakk-kopsuvähi korral ei ole ravijuhiste järgi näidustatud keemiaravi kasutamine, ent kui tehisintellekti rakendus hindab haiguse taastekke riski suureks, soovitaksid onkoloogid tõenäolisemalt ka keemiaravi.

Võrreldes geneetiliste testidega on histopatoloogilistel tehisintellekti rakendustel eeliseid. Esiteks vajavad geneetilised testid sageli suuremat proovimaterjali hulka ning teiseks geneetiliste testide tulemused sõltuvad proovivõtukohast, sest geneetiline heterogeensus võib nii ühe kasvaja siseselt kui ka kasvajate vahel olla suur. Histopatoloogiline tehisintellekti rakendus võimaldab uurida ühest kasvajast võetud mitmeid proove, andes esindusliku tulemuse, arvestades kõikide proovide tulemusi. Selleks, et veelgi täpsemaid tulemusi saada, on eesmärk tulevikus morfoloogiliste ja geneetiliste muutuste analüüsid tehisintellektipõhistes lahendustes ühendada.

Rahvusvahelised nõuded aitavad tagada usaldusväärsust ja turvalisust

Digipatoloogia ja tehisintellekti rakendamise igapäevaonkoloogias panevad proovile regulatiivsed nõuded ja masinõppe kvaliteedi tagamine.

Tarkvara, mida kasutatakse diagnoosimiseks, ennetamiseks, monitoorimiseks või ravimiseks, loetakse meditsiiniseadmeks ja seega on selle kasutamine seadustega reguleeritud, et tagada vajalik ohutus, usaldusväärsus ja kvaliteet. Euroopa Liidus kasutusel olevatel meditsiiniseadmetel peab olema CE-märgis, enne kui neid võib inimkudedel diagnostilisel eesmärgil kasutada (v.a erisuste rakendamisel).

Tehisintellekti rakendamise oluline eeldus on masinõppeks kasutatavate andmete kvaliteet. Enne kliinilisse kasutusse võtmist on vaja metoodika valideerida, seega on tarvis kaht andmestikku: treening- ja valideerimisandmestikku. Selleks on erinevatele kasvajatüüpidele loodud globaalsed võrdlevad andmestikud. Ka andmete analüüsimine peab olema kvaliteetne. Diskuteeritakse, kas nii andmete analüüsi kui ka selle pinnal tehtavaid otsuseid võiks teha iseõppiv masin. Siiski peetakse kõige usaldusväärsemaks lahendust, kus otsustusprotsesse dikteerivad inimeste loodud reeglid ehk teisisõnu on protsessis nii tehisintellekti kui ka inimsekkumise komponent.

Koeproovi terviklikust digitaalsest skaneerimisest alguse saanud masinõpe andis aluse tehisintellektipõhisele digipatoloogiale. Mitmed start-up-firmad (PAIGE.AI, Inspirata, PathAI jne) kasutavad tehisintellekti rakendusi erinevate vähitüüpide diagnoosimiseks. Samas on ka digipatoloogia ise läbimas suuri muutusi, kus uued tehnoloogiad võimaldavad genereerida 3D-kujutisi kudedest ilma, et oleks eelnevalt vajalik koeproove töödelda, näiteks valmistada ette õhukeste koelõikudega slaide.

Nüüd, mil radioloogia on liikunud 2D-röntgenilt 3D-kompuuter- ja magnetresonantstomograafiale, on patoloogia liikumas kudede 3D-kujutamisele. Automatiseerimine võimaldab suuremat hulka proove paralleelset analüüsida, parandades seeläbi diagnostikat ja prognostikat. Tehisintellekti rakendustel on oluline roll suuremahuliste andmete analüüsimisel ja tõlgendamisel, millest on palju abi patoloogidele ja onkoloogidele.

Artikli refereeringu koostas TAI teadur Keiu Paapsi.

---

Georgi Džaparidze kommentaar: Eestil on ülihead eeldused jõuda riikliku digipatoloogia süsteemini

Digipatoloogia alguseks Eestis saab lugeda aastat 2019, mil Ida-Tallinna Keskhaiglas (edaspidi: ITK) võeti igapäevaseks tööks kasutusele esimene kudede uurimisega seotud ehk histopatoloogiliste slaidide skanner. Eelnevatest kõhklustest hoolimata on skanner nüüdseks kasutust leidnud kõikide ITK patoloogide seas, kes igapäevaselt skaneerivad umbes 500 histopatoloogilist slaidi. Digipatoloogilise tehnoloogia suurim eelis ilmnes vägagi selgelt praeguse koroonapandeemia ajal, mil see võimaldas patoloogidel säilitada oma töö tempo ja kvaliteedi ka isolatsioonis viibides. Slaidide skannereid kasutatakse ka mitmetes teadusuuringutes ning need on aidanud parandada patoloogiaõpet Tartu Ülikooli arstitudengite seas.

Digipatoloogias kasutame esialgu baasvõimalusi

Praegu on Eestis igapäevases kasutuses vaid digipatoloogia baasvõimalused. Masinõppe võimalusi katsetatakse ja valideeritakse peamiselt diaminobensidiiniga (DAB, värvaine nukleiinhapete ja valkude värvimiseks) värvitud slaidide hindamiseks. Ki67 ehk kõige sagedamini kasutatava proliferatsioonimarkeri ja ka teiste markerite värvinguid hinnatakse praegu manuaalselt mikroskoobi abil, mis on ajakulukas. Tegelikkuses on võimalused loodud, et ka nende proovide eelanalüüsi saaks teha digitehnoloogia abil ning juba lähitulevikus on see uuring tõenäoliselt automatiseeritud.

Rakkude automatiseeritud hindamine, kaasa arvatud mitootilise ehk rakkude jagunemise aktiivsuse hindamine, pole enam uudne meetod. Praegu on siin põhirõhk komplekssel koe hindamisel, mille puhul tegelikkuses oleks võimalik automatiseeritud diagnostika ehk täisväärtuslik analüüs koe tasemel. Patoloogide ja teadlaste koostööna jõudsalt arenev meetod võimaldab kiirendada patoloogi jaoks histoloogilise uuringu tegemist ning vähendab oluliselt klassikalise meetodiga seotud hindaja subjektiivsuse probleemi. Selline protsess aga eeldab valideeritud klaaside ja pädeva personali olemasolu masinõppe kontrolliks.

ITK patoloogiakeskus on digipatoloogia uurimiskeskus, kus meie eesmärk on jäljendada masina abil patoloogide rutiinset tööd, kasutades selleks nii kommerts- kui ka avatud lähtekoodiga tarkvara (s.o arvuti tarkvara, kus lähtekood on loojate poolt antud vabaks, kasutajad võivad seda vabalt kasutada, muuta ja jagada). Kõige hiljutisem edusamm selles metoodikas oli eesnäärme adenokartsinoomi leviku automatiseeritud tuvastamine perineuraalsesse ehk närvi ümbritsevasse ruumi, mida suudeti õigesti määrata ligi 90%-l uuritavatest juhtudest.

Riiklik digipatoloogia süsteem lisaks oluliselt tõhusust ja tulemuslikkust

Digipatoloogia tehnoloogiate turg laieneb kiirelt ning histoloogiliste preparaatide pideva normeerimisprotsessiga käsikäes käiv arvuti poolt abistatud diagnostika on vältimatu tulevik. Väike rahvaarv, tugev infotehnoloogiline baas, kõrge kvaliteediga histoloogilised proovid ning patoloogide vähesusest tingitud tungiv vajadus annavad Eestile nii põhjuse kui ka ajaloolise võimaluse luua esimene riiklik digipatoloogia süsteem. Kergelt ligipääsetav morfoloogia alusel sorteeritav histoloogiliste piltide andmekogu koos geneetilise ja kliinilise andmestikuga aitaks märkimisväärselt tõhusamaks muuta nii kliinilise kui ka teadustöö.