Kogu genoomi kiire sekveneerimise kliiniline kasu vajab veel selgitamist

Intensiivravi osakondades ravil olevad kriitiliselt haigetel vastsündinutel on suur suremuse ja raskete, sageli elukestvate, tervisekahjustuste risk. Näiteks ainuüksi Ameerika Ühendriikides satub igal aastal intensiivravi osakonda umbes nelisada tuhat vastsündinut, kelle ravimine maksab tervishoiusüsteemile 26 miljardit dollarit, mis moodustab poole kogu lastele suunatud riiklikust tervishoiukuludest. Kogu genoomi sekveneerimine (ingl whole genome sequencing, WGS) on paljulubav meetod, millest võib lähiaastatel kujuneda nn esimese valiku diagnostiline test raskelt haigete vastsündinute ravikäsitluses. Metoodika laialdase kasutuselevõtmise kliiniline kasu igapäevaravis vajab praegu siiski lisateadmisi.

Mitmesugused uuringud on näidanud genoomse testimise diagnostilist efektiivsust raskelt haigetel imikutel. Kasutatakse kas kogu eksoomi sekveneerimist (analüüs keskendub muutuste esinemisele vaid valke kodeerivates geenides, umbes kaks protsenti kogu inimgenoomist) või kogu genoomi sekveneerimist (analüüsitakse 95 protsenti kogu inimese DNAst).

Suuremal osal testitutest muudetakse ravi

Eri riikides tehtud uuringute tulemuste kohaselt on diagnostika väga oluline. Geneetilise diagnoosi saab umbes 40 protsenti analüüsitud vastsündinutest ja imikutest. Diagnostilise saagise varieeruvus uuringute vahel on enamasti põhjustatud patsientide valikukriteeriumite ja testimise (näiteks piiratud valik geene, eksoom või kogu genoom) ulatuse tõttu. Seega näitasid suuremat kasumlikkust need uuringud, kuhu kaasati vastsündinud, kellel kliiniliste sümptomite alusel oli suur kahtlus geneetilise haiguse esinemisele.

Tehtud uuringud näitasid sedagi, et umbes kahel kolmandikul patsientidest muudetakse pärast genoomset testimist ravi ja seega tajuvad tervishoiutöötajad testimist kriitilistes oludes kasumlikuna.

Kogu genoomi sekveneerimine on uudne ja alles hiljuti kasutusele võetud meetod. Diagnostilise analüüsi laiemat kasutamist on seni pidurdanud asjaolu, et ei ole tehtud põhjalikke võrdlusuuringuid, ja kindlaksmääratud ravijuhistes puuduvad kaasamiskriteeriumid ning töövood.

Uuriti geneetilise haiguse kahtlusega vastsündinud

Aastail 2017–2019 tehti Ameerika Ühendriikides juhuvalikuga uuring, kus osales viis meditsiiniasutust – Philadelphia Lastehaigla (Pennsylvania), Nebraska Ülikooli Meditsiinikeskus/Lastehaigla (Omaha, Nebraska), Orange Maakonnahaigla/Rady Genoomse Meditsiini Laste Instituut (San Diego, California) ja Le Bonheur‘i Lastehaigla (Memphis, Tennessee). Uuringu peamine eesmärk oli hinnata, kas WGSi rakendamine, muutes ravikäsitlust, on raskelt haigetel vastsündinutel kliiniliselt kasulik. Uuringusse kaasati patsiendid, kellel kahtlustati kliiniliste sümptomite alusel geneetilist haigust. Kogu uuringu jooksul jätkati tavaraviga, andes võimaluse hinnata WGSi mõju valimis, mis vastab tegelikule kliinilisele praktikale.

Uuringusse kaasatud patsientide vanus oli 0 kuni 120 päeva ja neil oli kliiniliste tunnuste alusel kahtlus geneetilise etioloogiaga haigusele. Kokku kaasati uuringusse 354 vastsündinut. Seejuures ei soovinud osaleda kõik, kellele seda pakuti – osalemisest keeldus iga kolmas perekond.

Välistati need lapsed, kel juba oli geneetiline diagnoos, kliiniline kahtlus 13., 18. või 21. kromosoomi trisoomiale või monosoomia X või kui patsiendi fenotüüp oli seletatav enneaegsest sünnist põhjustatud komplikatsioonidega. Intensiivravis viibivatele vastsündinutele lisaks kaasati teisigi pereliikmeid (näiteks õed-vennad), kel oli vastsündinuga sarnane haiguspilt, aga puudus kindel diagnoos. Osalejatelt võeti kirjalik nõusolek ja kõigile osalejatele pakuti nõustamist enne ja pärast testi.

Selleks, et kõik uuritavad saaksid vajalikku WGS testimist, jagati nad kahte sekkumisgruppi – varane rühm sai testi tulemused teada 15 ja hiline rühm 60 päeva pärast uuringuga liitumist. Uuringu korraldajatele jäi patsientide jaotus teadmata kuni 15 päeva möödumiseni ehk varasesse sekkumisgruppi kuuluvate patsientide oodatavate tulemusteni. Tavapraksist järgiva raviga jätkamiseks paluti raviarstidel tellida tavapärased analüüsid ja testimised nii nagu nad oleksid seda teinud ka ilma WGSita.

Uuringu peamise tulemina hinnati patsientide osahulka varases (176 last) ja hilises (178 last) sekkumisgrupis, kelle ravikäsitlus muutus pärast genoomset testimist. Selle hindamiseks kasutati järgmist jaotust: patsiendid, kelle ravi ei muutunud ja patsiendid, kelle ravis tehti tuvastatud geneetilise diagnoosi alusel muudatusi või kahe eelneva kombinatsioon. Hinnati ka nii WGSi kui ka tavaravi diagnostilist efektiivsust (positiivsete diagnooside ehk haigusjuhtude leidude osatähtsus protsendina) ning aega, mis kulus testimiseks proovi võtmisest kuni diagnoosimiseni.

Märkimisväärsed muudatused ravikäsitluses

Selleks, et uurida, kas WGS mõjutab kliinilist käsitlust, jagati pärast analüüsimist vastsündinud gruppidesse:

• vastsündinud, kes said toetavat ravi
• vastsündinud, kes said esmasele geneetilise haiguse etioloogiale suunatud ravi
• vastsündinud, kes said geneetilisele haigusele vastavat toetav ravi
• vastsündinud, kes said palliatiivset ravi
• vastsündinud, kelle ravi kombineeriti.

Uuringu tulemused näitasid, et kuuekümnendal päeval oli varase sekkumise grupis muudetud patsientide ravikäsitlust kaks korda rohkem. Hilise sekkumise grupis muutus ravimuutuste hulk varase grupiga sarnaseks pärast WGSi tulemuste saabumist. Patsientidel, kellel tuvastati haigusseoseline või tõenäoliselt haigusseoseline geenimuutus, oli kolm korda suurem tõenäosus ravikäsitluse muutuseks, võrreldes ebaselge leiuga või geneetilise haiguse leiuta patsientidega.

Kokku muudeti ravikäsitlust igal neljandal geneetilise diagnoosi saanud patsiendil (326 patsiendist 83). Kõige sagedasemad kliinilise käsitluse muudatused olid:

• haiguse spetsiifiline toetav ravi ja eriarstile suunamine
• operatiivsed sekkumised
• haiguse spetsiifiline käsitlus
• muudetud ravimid.

Diagnoosist said kõige enam kasu patsiendid, kel esines kaasasündinud väärarenguid (ravi muutus 24 protsendil patsientidest) või neuroloogiline haigus (ravi muutus 35 protsendil). Kaheksal protsendil patsientidest tulenes ravikäsitluse muutus otseselt saadud diagnoosist. Suurem osa ravikäsitluse muutusest tähendas, et patsient suunati toetavale ravile; otseselt ravi puudutavatest otsustest suunati patsient enamasti spetsialisti juurde. Neli patsienti suunati pärast diagnoosi selgumist palliatiivsele ravile.

Mitmel juhul viis testimine lapse elu päästva või muutva ravikäsitluse muutmiseni.

Näiteks 29-päevasel vastsündinul diagnoositi Wiskott-Aldrich‘i sündroom, kes tänu geneetilise diagnoosi selgumisele sai tervistava luuüdi siirdamise. Ära hoiti ka ebavajalikke ravisid. Näiteks 11-päevasel epilepsiaga tüdrukul peatati testimise tulemusena mahukas ainevahetuse uuring ja lõpetati ravimine püridoksiiniga. Umbes ühel protsendil vastsündinutest muudeti ravikäsitlust, kuigi nende WGSi tulemus oli mitte diagnostiline (molekulaarne leid puudus).

Varase sekkumise grupis oli diagnostiline määr 31 protsenti, võrreldes 15 protsendiga hilise sekkumise grupis (60. päeval). See viitab, et süsteemne WGSi kasutamine parandas diagnostilist efektiivsust kaks korda, võrreldes tavaraviga. Suurim arv diagnoose pandi imikutele, kel esines mõnes või mitmes organis kaasasündinud väärareng (33 protsenti). Üheksa diagnoosi esinesid mitmel uuritud patsiendil, näiteks esines viiel vastsündinul esimest tüüpi Kabuki sündroom. Geneetilisi juhuleide tuvastati vastavalt 20-l (5 protsendil) ja 23-l (6 protsendil) imikul, kellest väga väiksel osal (ühel protsendil) muudeti vastavalt juhuleiule ka ravikäsitlust.

Peamised järeldused

• Varane sekkumine aitas diagnoosida täpselt ja võrreldes hilisema sekkumisgruppiga, said ravikäsitluse muutmise varase sekkumise grupis kaks korda rohkem patsiente.
• Ka siis, kui testimise tulemused väljastati 60-päevase hilinemisega, kahekordistus patsientide arv, kelle ravikäsitlust muudeti ja kes said täpse molekulaarse diagnoosi.
• WSGi mõju ravikäsitluses on pikaajaline: ravikäsitluse muutus 90. päeval kasvas ka varakult diagnoosi saanud patsientidel.
• Uuringu tugevuseks võib pidada meetodite ühtsust haiglate vahel WGS testimises (võrrelduna tavaraviga, mis erineb oluliselt).
• Kahel kolmandikul patsientidest muudeti ravikäsitlust sõltumata testimise viisist, mis näitab, et WGSi ühetaoline rakendamine vastsündinute ravis aitaks vähendada ebavõrdsust tervishoius.
• Ulatuslik genoomne testimine intensiivravil viibivatel vastsündinutel mõjutab kliinilist käsitlust, seda toetavad nii vanemad kui ka arstid ja see on rakendatav tervishoiusüsteemis.
• Kogu genoomi sekveneerimine toob fookusesse patsiendi ja parandab ravi personaalse ning n-ö geneetiliselt informeeritud lähenemise kaudu. Seetõttu võiks genoomi kiire sekveneerimine kujuneda esimeseks diagnostiliseks lähenemiseks kriitiliselt haigete imikute hindamisel.

Refereeris TAI teadur Keiu Paapsi, täiendasid personaalmeditsiini konsultant Katrin Männik ja uudiskirja toimetaja Pille Kalda

---

Viide:

Bowman-Smart, H., Vears, D.F., Brett, G.R. et al. ‘Diagnostic shock’: the impact of results from ultrarapid genomic sequencing of critically unwell children on aspects of family functioning. Eur J Hum Genet 30, 1036–1043 (2022). https://doi.org/10.1038/s41431-022-01140-8

Lynch, F., Nisselle, A., Stark, Z. et al. Genetics follow up after rapid genomic sequencing in intensive care: current practices and recommendations for service delivery. Eur J Hum Genet 30, 1276–1282 (2022). https://doi.org/10.1038/s41431-022-01168-w

NICUSeq Study Group, Krantz, I. D., Medne, L., Weatherly, J. M., Wild, K. T., Biswas, S., Devkota, B., Hartman, T., Brunelli, L., Fishler, K. P., Abdul-Rahman, O., Euteneuer, J. C., Hoover, D., Dimmock, D., Cleary, J., Farnaes, L., Knight, J., Schwarz, A. J., Vargas-Shiraishi, O. M., Wigby, K., … Taft, R. J. (2021). Effect of Whole-Genome Sequencing on the Clinical Management of Acutely Ill Infants With Suspected Genetic Disease: A Randomized Clinical Trial. JAMA pediatrics, 175(12), 1218–1226. doi:10.1001/jamapediatrics.2021.3496

Loe ka:

• dr Tuuli Metsvahti kommentaari: iga uue meetodi kasutuselevõtmisel tuleb kaaluda hoolikalt sellest saadavat kasu ja võimalikke riske
• dr Reet Raukase kommentaari: personaalmeditsiini avaramad võimalused kergendaks imikutele diagnoosi leidmist