Geneetilised testid – kellele ja milleks

Meditsiinilises diagnostikas kasutatavate geneetiliste testide kõrge hind ja asjaolu, et kliinilisi spetsialiste on vähe, on suurendanud oluliselt otse tarbijale suunatud testide populaarsust. Sellised testid on loonud uue võimaluse – testida saab ilma meditsiinilise järelevalveta ja näidustuseta.

Kui ühest küljest annab see inimesele suurema otsustusvabaduse – otsus testida tuleb temalt endalt, nagu ka valmisolek saada teavet oma terviseriskidest, siis teisalt tekib oht saada valed või valesti tõlgendatud tulemused, põhjustades seega negatiivseid tagajärgi nii inimese füüsilisele kui ka vaimsele tervisele. Pakutavad testid võimaldavad saada infot oma tervisliku seisundi, päritolu, intellektuaalsete, psühholoogiliste ja sportlike eelsoodumuste kohta, vananemisprotsessi dünaamika hindamise, võimalike toitumispiirangute või teiste geneetiliselt määratletud tunnuste kohta.

Geneetiline nõustamine ja meditsiiniliseks kasutamiseks mõeldud testid

Meditsiinilisel eesmärgil kasutatavad testid on mõeldud patsientidele, kel on juba kindel diagnoos või kahtlus diagnoosile. Testide eesmärk on diagnoosida olemasolevat haigust, kaasasündinud defekte, intellektuaalset puuet põhjustavaid sündroome või haiguseid, mis kujunevad välja hilisemas eluetapis (nt neurodegeneratiivsed haigused).

Meditsiiniliseks kasutamiseks mõeldud testide kasutamine on kontrollitud täielikult – nii testi komponendid kui ka nende tegemine ja analüüs.

Tulemusi tõlgendavad spetsialistid, kes patsiendi kliiniliste andmete, perekonna ajaloo, geneetiliste andmebaaside analüüsi ja teaduskirjanduse põhjal valmistavad ette patsiendi ja tema pere geneetilise nõustamise. Selle alusel tehakse nii ravi kui ka profülaktilist ravi.

Meditsiinilises diagnostikas on geneetilised testid kasutusel laialdaselt. Meditsiinilisel eesmärgil kasutatakse geneetilisi teste nii prenataalseks (nt viljastatud embrüo kontroll) kui ka postnataalseks testimiseks, aga ka kõrvalekallete tuvastamiseks lootel. Nii saab näiteks järglast soovivatel vanematel hinnata asümptomaatiliste mutatsioonide esinemist (nn heterosügootide tuvastamine), et vältida järglastel retsessiivselt päritavate haiguste esinemist. Onkoloogias leiavad testid kasutust pärilike vähisündroomide diagnoosimisel (nt rinna- ja munasarjavähk), täpse vähidiagnoosi määramisel (nt glioomide molekulaarne klassifikatsioon), sihtmärkravi sobivuse hindamiseks ja haiguse kulu prognoosimiseks. Farmakogeneetilised testid võimaldavad määrata kindlate ravimite või ravimigruppide biometabolismi, et selgitada välja patsiendile sobiv ravim või ravimi annus. Farmakogeneetilist testimist kasutatakse väga ulatuslikult just kardioloogias ja psühhiaatrias kasutatavate ravimite puhul.

Valepositiivsete või valenegatiivsete tulemuste vältimiseks on oluline, et geneetiliste testide tulemusi tõlgendaksid spetsialistid.

Testimisele lisaks uuritakse ka perekonna ajalugu ja patsiendi kliinilisi andmeid. Seega tuleb arvesse võtta, et ka üksiku testi tegemine mõjutab kogu perekonda ja võib endaga kaasa tuua kaugeleulatuvaid psühhosotsiaalseid tagajärgi, diskrimineerimist ja stigmatiseerimist. Põhjalik analüüs annab võimaluse haigust diagnoosida ja nõustada nii patsienti kui ka tema perekonda. Just see on oluline erinevus geneetiliste testide ja teistes meditsiinivaldkondades spetsialistide pakutava lähenemise vahel. Testimise tulemusena tekib personaalne tundlike andmete kogum, mis loob vajaduse andmete kaitseks ja turvaliseks töötlemiseks kogu inimese eluaja jooksul.

Otse tarbijale suunatud geneetilised testid

Otse tarbijale suunatud geneetilisi teste saab teha enamasti süljest või muudest bioloogilistest materjalidest; kaasas on testimise vahend ja juhised. Võetud proovimaterjal saadetakse testi müünud firmale analüüsimiseks. Pakutavaid teste on erisuguseid, ent enamik neist põhineb ühe geeni põhjustatud ehk monogeensete haiguste määramisele DNA mutatsioonide põhjal. Meditsiinilises mõttes ei ole tegu diagnostiliste testidega ja nende tulemusi ei saa meditsiiniliselt tõlgendada – saadud tulemused ei põhine meditsiinilistel protseduuridel, nende kasutamiseks ei ole vaja meditsiinilist näidustust ja enamasti ei ole nende tegemine ega tõlgendamine kontrollitud.

Kuigi pakutavate testide seas on ka neid, millel on tervise seisukohalt tähendus (näiteks kasvaja riski suurendavate pärilike BRCA1 ja BRCA2 mutatsioone tuvastavad testid), on selliste testide peamine probleem see, et nende tulemusi ei tõlgendata, mistõttu ei saa pakkuda saadava vastuse alusel meditsiinilist abi. Seega ei ole neist tervisele kasu. Lisanduvad ohud vaimsele ja füüsilisele tervisele neil juhtudel, kus näiteks kasvajate riski määravate testide puhul annab negatiivne testitulemus vale turvatunde (ei käida enam sõeluuringutes ega järgita tervislikke eluviise). Tegelikult on geneetilise eelsoodumusega vaid 5–10% kõigist kasvajatest, ülejäänud tekivad sporaadiliselt ehk juhuslikult. Päriliku mutatsiooni puudumine tähendab seega vaid seda, et risk kasvaja tekkeks ei ole suurenenud, ent on võrdne riskiga üldrahvastiku seas. Selliste testide abil saab küll tuvastada mutatsioonide kandjad, ent erinevalt meditsiinilisel näidustusel tehtud testist saab sel juhul infot vaid testi tegija üksi (mitte perekond) ja meditsiinilist abi sel juhul ei saa.

Suurema osa haigustest põhjustavad mitu eri geeni või mitu asjaolu kokku (geenid ja keskkond). Multigeensete ja multifaktoriaalsete haiguste puhul (nt Parkinsoni tõbi) vajab testide tulemuste tõlgendamine mitmesugust lisainfot (perekonna ajalugu, kliinilised andmed jne) ja ka see ei pruugi anda täielikku teadmist haigusest, mistõttu piirdub nõustamine soovitustega järgida tervislikku eluviisi ja vältida teadaolevaid riskitegureid.

Otse tarbijale suunatud testid – sünnieelsest diagnostikast eritoitumise ja sportlike võimeteni

Viljastamiseelseid teste kasutatakse harva esinevate mutatsioonide tuvastamiseks tulevastel lapsevanematel, et avastada retsessiivse geneetilise haigusega lapse sünni riski. Kui diagnostilistel kaalutlustel tehakse neid teste koos perekonna ajaloo analüüsiga inimestel, kelle puhul on olemas kahtlus patogeense geenivariandi kandlusele (nt tsüstiline fibroos), siis otse tarbijale suunatud testide puhul saadakse infot vaid mutatsiooni kandluse kohta. Kuigi see annab võimaluse last soovivatel vanematel tuvastada harva esinevaid geenivariante, et teha teadlik otsus (nt loobuda bioloogiliste järglaste saamisest), siis kaasnevad sellega ka eetilised ja kliinilised probleemid. Näiteks kui testimise käigus tuvastatakse soovimatu leid – mõne hilisemas eluetapis algava haiguse kandlus (nt Huntingtoni tõbi) või suurenenud risk kasvajate tekkeks. Sünnieelne diagnostika haiguste määramisel, katseklaasi viljastamisel embrüo selekteerimiseks või doonorrakkude kasutamise otsuse tegemiseks on tarvilik protseduur, mis vajab aga kindlasti spetsialisti (nii geneetiku kui ka spetsiifilisema günekoloogilise abi) sekkumist. Viljastamiseelsete testide puhul on väga oluline seegi, et kasutatav test hõlmaks võimalikult palju eri geenimutatsioonide tuvastamise võimalusi. Testi tuleb analüüsida sertifitseeritud laboris ja patsiendil peab olema võimalus pöörduda pärast tulemuste saamist kliinilise geneetiku poole. Valepositiivsed tulemused ei ole kriitiliselt olulised, sest neid saab edasiste meditsiiniliste protseduuride käigus kummutada, kuid valenegatiivsed tulemused annavad vanematele eksitava turvatunde, jättes nad ilma õigest meditsiinilisest abist.

Sünnieelses diagnostikas saab testida loote DNAd mitteinvasiivselt ema vereproovi kaudu, testimise võimalused on piiratud vaid mõne kromosoomi aberratsiooni tuvastamisega (nt kromosoomide 21, 13 ja 18 trisoomia; X ja Y kromosoomide ploidsus, mõned mikrodeletsioonid). Selliste testide tõlgendamine on lihtne ega vaja eriteadmisi. Need testid annavad võimaluse tuvastada looteid, kellel on suur risk mõne levinud kromosoomi aberratsiooni esinemiseks ja on aluseks naise suunamiseks geneetiku vastuvõtule ja spetsiifilisele günekoloogilisele uurimisele.

Farmakogeneetiliste testide eesmärk on hinnata inimese tundlikkust ravimitele, et leida ravimi annus, mis oleks ühel ajal nii tõhus kui ka turvaline. Kõige enam kasutatakse neid teste suunatud ravi puhul onkoloogias (kas ravi kasvaja puhul toimib) ja psühhiaatrias (antidepressandid, opioidid). Onkoloogias on nende testide tegemine põhjendatud vaid siis, kui raviarst need määrab, sest ravivalik sõltub peale testi tulemuse ka paljudest kliinilistest asjaoludest (kasvaja levik, patsiendi üldseisund, varasema ravi tulemus jne) ja ka sihtmärkravi kättesaadavusest.

Elustiili testid ei ole mõeldud patogeensete geenivariantide tuvastamiseks ning ei anna infot patsiendi ega tema lähedaste tervisliku seisundi kohta. Nende testide eesmärk on määrata näiteks intellektuaalseid ja psühholoogilisi eelsoodumusi, sportlikku võimet, vananemise dünaamikat, kalduvust ülekaalule, eridieedi vajadust ja hinnata geneetiliste ja keskkondlike tegurite koosmõjul kujunevaid tunnuseid. Elustiili testid põhinevad enamasti valitud geenide ühenukleotiidilistel muutustel (ingl single nucleotide polymorphism, SNP), mis enamikel juhtudel on teadmata olulisusega uuritava tunnuse määramise osas. Seega ei avalda need testijale positiivset ega negatiivset mõju.

Valenegatiivsed ja valepositiivsed tulemused on suurimaks probleemiks

Elustiilide testide valepositiivsetel ja -negatiivsetel tulemustel ei ole testijale või tema tervisele märkimisväärset mõju.

Kliiniliselt tähendusliku testi puhul võib aga nii valepositiivne kui ka valenegatiivne testitulemus viia valede otsusteni, põhjustades ebavajalikku stressi või andes vale kindlustunnet.

Otse tarbijale suunatud geneetiliste testide puhul määratakse enamasti SNPd mikrokiip-analüüsi alusel. Praeguseks on teada umbes 100 miljonit erinevat SNPd, ühe inimese genoomis esineb neid  keskmiselt 4–5 miljonit. SNPd paiknevad nii geeni kodeerivas alas, mõjutades geeni funktsiooni, kui ka mittekodeerivas alas, olles neutraalsed. Enamik genoomis esinevaid SNPsid ei oma kliiniliselt mingit mõju, aga osa neist peetakse bioloogilisteks markeriteks, mis näitavad inimese vastuvõtlikkust mõnele vähki tekitavale tegurile (ehk kartsinogeenidele) või riski teatud haigustele. Praegu on töös ka mitmeid uuringuid, mille eesmärk on tuvastada SNPsid või nende paneele, mille abil saaks avastada inimestel riski mitmetegurilistele haigustele (nt südamehaigused, diabeet, juhuslikud ehk sporaadilised kasvajad). Ühed ja samad SNPd võivad esineda rahvastikus paljudel inimestel või olla väga individuaalseid. Neid viimaseid kasutatakse näiteks isaduse määramise testides, inimjäänuste tuvastamisel või sugulussidemete määramisel. SNPdel põhinevate otse tarbijale suunatud testide loomiseks koostatakse kogugenoomi uuringuid ehk GWASe (ingl genoome wide association studies), Aastaks 2017 oli rohkem kui 3200 GWASi abil kirjeldatud üle 55 000 SNPi, mida seostatakse rohkem kui 3000 eri haigusega. Tarbijale suunatud testide puhul on kaasatavate SNPde valik jäetud paraku tootja otsustada ja paljudel kaasatud SNPdel ei ole tegelikult kliiniliselt tõestatud seost ühegi haigusega. Multigeensete ja mitmetegurilise tekkega haiguste ning alleelse (sama geeni eri mutatsioonide võime põhjustada sama haigust) ja mittealleelse heterogeensuse (mitme eri geeni mutatsioonide võime põhjustada sama haigust) puhul on SNPde analüüs mittetähenduslik (v.a haiguste puhul, kus ka ühel SNPl on piisavalt suur mõju, nt APOE4 variant Alzheimeri tõves).

Testid annavad vale tulemuse erisugustel põhjustel, näiteks juhtudel, kus üks SNP ei ole diagnoosi mõttes oluline (v.a APOE4). Mitmeid monogeenseid haigusi põhjustavad erisugused SNPd (nt tsüstiline fibroos, kus on näidatud CFTR geenis rohkem kui 2000 eri varianti) või mitte-alleelse heterogeensuse puhul, kus üks SNP võib esineda eri geenides (nt kuulmise kadu). Üheks huvitavaks näiteks on BRCA1 geeni testid, mis aitavad hinnata rinna- ja munasarjavähi riski. Selles geenis on praeguseks tuvastatud 1200–1300 eri mutatsiooni, aga enamik teste kasutab nendest vaid väikest osa, üldjuhul enamlevinuid. Ent selline valik on kallutatud ja jätab diagnoosimata umbes 80% juhtudest (valenegatiivne tulemus). Eri rahvastikes on SNPde esinemissagedus erisugune, seega tuleks testimisel võtta arvesse ka inimese etnilist päritolu.

Geneetilistele testidele on vaja tugevat regulatsiooni

Geneetiliste testide kasutamine toob kaasa uue probleemi, milleks on andmete konfidentsiaalsus. Seda eriti siis, kui testimist pakuvad välisriigis asuvad laborid. Nii erinevad näiteks Aasias paiknevate firmade eetikareeglid tunduvalt Euroopa riikide omadest. Samuti ei ole testi tegijale teada, mis saab edasi tema antud bioloogilisest materjalist ja analüüsil saadud geneetilistest andmetest. Testija loodab, et tema andmeid käsitletakse konfidentsiaalsetena, nagu kõiki teisigi terviseandmeid, ent praktilises elus on olukordi, kus seda konfidentsiaalsust rikutakse. Igasugune geneetiline info ei ole kliinilises mõttes tähenduslik, ent kui testimise käigus leitakse suur geneetiline risk ja on võimalus riski vähendada või tuvastatakse seisund, millele on vaja meditsiinilist sekkumist, tuleb inimesega siiski ühendust võtta. Seega on väga oluline, et geneetiline nõustamine nii enne kui ka pärast testimist oleks osa protseduurist.

Valdkonna reguleerimiseks loodi 1997. aastal Oviedo Konventsioon, mille eesmärk on kaitsta indiviide, kohustada teadliku nõusoleku küsimist ja kaitsta neid, kes ei ole ise suutelised teadlikku nõusolekut andma. Konventsioon näeb ka ette, et kedagi ei tohi tema geneetilise info põhjal diskrimineerida. Euroopa Liit on kehtestanud direktiivi (peagi jõustuv regulatsioon 2017/746), mis käsitleb ühe teemana ka geneetiliste testide kui teenuse osutamist, rõhutades nõustamise, järelevalve ja teadliku nõusoleku vajadust. Geneetiliste andmete kaitset käsitleb ELi 2018. aasta andmekaitse regulatsioon.

Otse tarbijale suunatud geneetilised testid on uus ja keerukas valdkond, kus vale kasutamine võib põhjustada pöördumatult kahjulikke tagajärgi. Olukord, kus inimestel on õigus teada, ent ka õigus mitte teada. Valdkonna kiire arengu tõttu pakuvad teenust üha enam ka kommertsiaalsed ettevõtted. Seega on väga tähtis õiguslik kord, mida ELi ja Euroopa Nõukogu olemasolev seadusloome juba pakuvad, proovides ühest küljest toetada ja aidata patsiente ja teisalt teaduslikku ning sotsiaalset arengut.

Refereeringu koostas TAI teadur Keiu Paapsi

Allikas:

Malgorzata M, Maria S, Michał W. Genetic testing-whether to allow complete freedom? Direct to consumer tests versus genetic tests for medical purposes. J Appl Genet. 2022 Feb;63(1):119-126. doi: 10.1007/s13353-021-00670-z. Epub 2021 Nov 26. PMID: 34826052; PMCID: PMC8755658.