Geneetiline testimine selgitab viljatuse põhjuseid ja toob reproduktiivmeditsiinis fookuse ennetamisele

Tänu suure hulga genoomide sekveneerimisele oleme teada saanud, et igal inimesel on genoomis 4–5 miljonit geenivarianti, millest igaüks muudab meid unikaalseks. Osa neist geenivariantidest määravad ka meie haiguste riske. Geneetiline testimine võimaldab hinnata paaride viljatuse riski, kasutades selleks viljastamiseelset haiguskandja tuvastamist (ingl preconception carrier screening, PCS) ja siirdamiseelset geneetilist testimist (ingl preimplantation genetic testing, PGT).

Geneetilised uuringud võivad anda vastuse ka teadmata põhjusega viljatusprobleemidele

Klassikalise kunstliku viljastamise (IVF) ja seemneraku munarakku süstimise (ICSI) laialdane kasutamine on andnud võimaluse uurida täpsemalt ka idiopaatilist ehk teadmata põhjusega viljatust ja selle põhjuseid. Tihti on mitmeid ebaõnnestunud IVF tsükleid läbinud paaridel olnud varasemad tavapäraste viljatusuuringute tulemused normi piires (nt munarakkude tagavara või spermatosoidide morfoloogia). Selliste paaride geneetilise info kombineerimine varasema raviajalooga võimaldab vältida mittetulemuslikke korduvaid IVF protseduure. Lisaks annab see vajalikku infot viljatusprobleemidega vanemate järglastele, kes võivad tulevikus seista samade probleemide ees, samuti loob võimaluse arendada täppis-reproduktiivmeditsiini. Üks 2013. aastal tehtud uuring näitas, et rohkem kui 30 protsenti haigusjuhtudest, mida ei ole võimalik lahendada tavapäraste diagnostiliste meetoditega, leiab lahenduse tänu kogu genoomi sekveneerimisele. Genoomiandmetel põhinev täppismeditsiin on tõhus tugevalt geneetilise päritoluga seotud haiguste puhul.

Viljatusel on nii mehe- kui naisepoolseid põhjuseid

Mehepoolsel viljatusel on mitmeid põhjuseid ja see puudutab umbes 7 protsenti kogu maailma meestest. Viljatutest umbes 15 protsendil on selleks geneetiline põhjus. Ligikaudu 20 protsendil meestest, kellel esineb mitteobstruktiivne azoospermia ehk juhade mittesulgumisest tingitud seemnerakkude puudumine, võib esineda kromosoomide arvu või struktuuri muutusi. Ehkki umbes 40 protsendil oligo- või azoospermiaga (vastavalt ejakulaadis vähenenud või puuduvad seemnerakud) meestest jääb haiguse põhjus teadmatuks, on suure tõenäosusega ka nendel juhtudel põhjus geneetiline, kuna arvatakse, et spermatogeneesiga on seotud ligi 2000 geeni.

Erinevalt meestest mõjutavad viljakusprobleemid kõiki naisi. Nimelt on sugurakkude jagunemise ehk meioosi käigus tekkinud vead munarakkudes nii sagedased, et enamike raseduste puhul esineb muutusi embrüo kromosoomide arvus ja seega ei arene need lõpuni, vaid katkevad enne kliinilise raseduse tekkimist. Viljakusiga mõjutab ka menopaus, mis on sõltuvalt algusajast seotud erinevate kaasuvate haigustega. Naisepoolse viljatuse põhjusteks on anovulatsioon, mil munarakk ei küpse lõplikult, defektsed munarakud ja erinevad embrüopoolsed tegurid (mis võivad olla ka isapoolset päritolu), samuti emaka limaskestaga seotud faktorid.

Tänu kogu genoomi sekveneerimisele on viimasel ajal uuritud naisepoolse viljatuse põhjusena munarakkude küpsemise peatumist, kromosoomide arvu muutust ja enneaegset munasarja puudulikkust (ingl primary ovarian insufficiency, POI). POI on kompleksne haigus, mida iseloomustab menstruatsiooni puudumine ja varane menopausi algus (< 40 a). POI mõjutab umbes 1–2 protsenti naistest. Üks tuntumaid viljatuse põhjustajaid on polütsüstiliste munasarjade sündroom (PCOS), mis puudutab kuni 15 protsenti naistest. Erinevad uuringud on leidnud kandidaatgeene, mida võiks seostada PCOS-iga, ent haiguse täpsem molekulaarne mehhanism on seni teadmata.

Kogu genoomi sekveneerimine muudab arusaama reproduktiivsuse geneetilistest ja molekulaarsetest mehhanismidest, võimaldades praeguse reaktiivse viljatusravi asemel enam proaktiivset lähenemist.

Agne Velthut-Meikase kommentaar: kõiki vastuseid viljatuse põhjustele ei anna DNA

Genoomi järjestusel põhinevad uuringud on kahtlemata personaalmeditsiini edasi viinud enamikes tervisevaldkondades, sealhulgas reproduktiivmeditsiinis. Genoomi järjestust määratakse vaid üks kord, sest selle tulemused ajas ei muutu.

Siiski ainult DNA kaudu me kõiki vastuseid alati ei leia. Reproduktiivkudede toimimise hindamiseks on oluline vaadelda ka RNA ja valkude taseme kõikumisi, mis avalduvad muutustena kudede toimimises ja mille geneetiline taust ei ole selge.

Geenide avaldumine on ajas muutuv, näiteks emaka limaskesta retseptiivsuse ehk embrüo pesastumise vastuvõtlikkuse hindamiseks tuleb analüüsida geenide avaldumise mustrit kindlas menstruaaltsükli faasis, kuna eri faasides võivad tulemused erineda.

Muutused geeniekspressioonis ehk geenide avaldumises – olgu siis mõõdetuna RNA, transkriptsioonijärgse regulatsiooni või valkude põhjal – annavad hästi aimu funktsionaalsete erinevuste kohta viljaka ja viljatu naise emaka limaskestas. Nii on võimalik paremini mõista, mis täpsemalt on läinud viljatu patsiendi koes valesti.

Folliikuliuuringud sihivad mitteinvasiivsete meetodite kasutamist viljatusravis

Juba kaks aastakümmet on põhjalikult uuritud munasarja folliikulist ehk munasarjas munarakku ümbritsevast põiekesest eraldatud rakke ja follikulaarvedelikku, mis moodustavad munaraku küpsemise keskkonna, et selgitada välja munasarja funktsioonihäirete põhjuseid.

Polütsüstiliste munasarjade ja hormoonstimulatsioonile ebapiisava vastusega patsientidel, kelle viljatusravi on keskmisest vähem tulemuslik, esineb mitmeid kõrvalekaldeid munasarja rakkude geenide avaldumises.

Folliikuli materjali geenide avaldumise uurimisel on potentsiaali ka kliinilises rakenduses, et seostada folliikuli materjali geeniekspressiooni muster munaraku kromosomaalse koostisega või arenguvõimelisusega. Sellisel juhul oleks võimalik valida munarakk edasiseks viljastamiseks ja siirdamiseks n-ö mitteinvasiivsete diagnostikameetodite abil ehk ilma embrüodiagnostikata. Siiski ei ole selline lähenemine veel kliinilises praktikas laia kasutust leidnud.

Viljakusega seotud geenide avaldumist mõjutavad keskkond ja elustiil

Munaraku küpsemise keskkonna uurimisega tegeletakse Tallinna Tehnikaülikooli keemia ja biotehnoloogia instituudi reproduktiivbioloogia uurimisrühmas. Meie rühma ja mitmete teiste teadlaste tööde tulemusena on selgunud, et inimese reproduktiivkudede toimimisel on oluline roll ka keskkonnal ja elustiilil – nii toitumisharjumused, suitsetamine kui ka näiteks mitmete keskkonnakemikaalidega kokkupuude mõjutavad olulisel määral munasarjade funktsioone. Nende faktorite mõju on mõõdetav geenide avaldumise mustri kaudu.

Hea uudis on see, et viljakust saab inimene mõjutada ka ise. Viljatusravi kliiniku esimesel konsultatsioonil vaadatakse üle patsientide elustiil ning antakse sellekohaseid soovitusi. Agne Velthut Meikas portree. Väga hea näide on kehakaal (õigemini kehamassiindeks), mille puhul nii liiga vähe kui ka liiga palju võib põhjustada häireid menstruaaltsüklis. Polütsüstilised munasarjad kaasnevad sageli (ehkki mitte alati) ülekaaluga. Kui naine saavutab normaalkaalu, siis taastub ja paraneb ka munasarjade funktsioon.

Kokkuvõttes on viljatuse personaalmeditsiini areng väga mitmetahuline valdkond, milles toimub pidevalt põnevaid edasiminekuid.

Viide artiklile: