Personaalmeditsiini uudiskiri

Tagasi

29. OKTOOBER 2020

Geneetiline riskiskoor võimaldab ennetada ravimist tingitud maksakahjustuste teket

Värskes uuringus tuuakse välja, kuidas polügeense riskiskoori abil on võimalik ennetada ravimitest tingitud maksakahjustuste tekkimist inimestel, kellel on selleks geneetiline soodumus. Ennekõike aitab teadlaste välja pakutud strateegia teha tõhusamaks ravimite kliinilised katsed.

Ravimist põhjustatud maksakahjustus ehk DILI (drug induced liver injury) on üks sagedasem põhjus, miks ravimi kliinilised katsetused jäävad pooleli, ja levinuim põhjus, miks ravimi müügiluba peatatakse. Osaliselt saaks seda vältida, kui tuvastada patsiendid, kellel on vastava ravimi tundlikkuseks geneetiline eelsoodumus.

Jaapani ja USA teadlased avaldasid värske uuringu tulemused, milles kirjeldavad, kuidas saab polügeenset riskiskoori (PRS) kasutada DILI tekke ennetamisel. Täpsemalt näitas PRS vastuvõtlikkust DILI tekkeks fasiglifami, amoksitsilliin-klavulanaadi või flukloksatsilliiniga ravitud patsientidel ning doonorite hepatotsüütides ja tüvirakkudest aretatud organoidides, millele manustati enam kui kui kümmet ravimit. In silico ehk arvutil mudeldatud skriiningus tuvastati ühendid, mis kõrgema PRS-iga inimestel kutsuvad hepatotsüütides esile transkriptoomi mustrite muutusi.

Geeniradade analüüs tõstis esile raku stressivastuse protsessid (UPR (unfolded protein response) ja oksüdatiivne stress), mida varem seostati DILI tekkega. Varasemad uuringud on näidanud, et nii UPR kui ka oksüdatiivse stressi vastus hepatotsüütides on kolestaasi või mitmese põhjusega maksakahjustuse (cholestatic/mixed injury e CM-DILI) tekke põhjuseks seostanud DILI patogeneesi ja kolestaasi. Toksilisuse mudeldamine, kombineerides in silico ja in vitro (katseklaasis) analüüside andmeid, võimaldab tuvastada potentsiaalsed DILI-t põhjustavad ühendid juba enne kliinilisi katseid. See loob uudsed lähenemised uute ravimikandidaatide väljatöötamisel. N-ö katseklaasi-polügeensuse strateegiaga, mille autorid välja pakuvad, saab teha ravimite kliinilised katsed ohutumaks ja tõhusamaks.

Artikkel ilmus teadusajakirja Nature Medicine rubriigis Letters.

 

Individuaalse ravimiannuse määramine geenikaardi abil on perspektiivne uurimissuund 

lili milani 2019

Suuremahuliste geneetiliste uuringute abil on olnud võimalik tuvastada erinevaid geene, mis on seotud ravimite kõrvaltoimetega. Seni on need uuringud keskendunud enamjaolt ravimite metabolismiga seotud geenidele (nt tsütokroomi p450 perekonna geenidele), kuid ülegenoomsete uuringute abil on leitud mitmeid seoseid ka erinevate HLA alleelidega (st geeni esinemisvormidega).

Ravimi tekitatud maksakahjustus on üks sagedasematest põhjustest, miks ravimite kliinilisi katseid katkestatakse või ravimid turult eemaldatakse. Oluline on tuvastada ja määrata geneetilised tegurid, mille puhul ei ole patsiendil mõistlik kasutada teatud tüüpi ravimeid. Sellisel juhul on ravimi infolehte lisatud soovitus, et enne ravimi väljakirjutamist on kohustuslik või soovituslik teha geneetiline testimine. Sellega tagatakse, et nende inimeste puhul, kellel on tõsiste kõrvaltoimete tekkimise oht, valitakse teistsugune lähenemine. Tänu sellele on juba õnnestunud vältida mõne väga tõhusa ravimi turult eemaldamist.

Tartu Ülikooli Eesti geenivaramu 200 000 geenidoonori jaoks on koostatud 700 000 markeri genotüpiseerimisel põhinev geenikaart. Selle abil on võimalik arvutada polügeenseid riskiskoore, mida oleme seni teinud pigem haigusriskide prognoosimiseks, kuid neid andmeid saab sama hästi kasutada ka refereeritud artiklis kirjeldatud riskiskoori arvutamiseks. Tuleb aga silmas pidada, et polügeensed riskiskoorid ei ole eriti hästi üle kantavad erinevatele populatsioonidele (Reisberg jt, 2017), mistõttu tuleb kõik riskiskoorid enne meditsiinisüsteemis rakendamist valideerida kohaliku elanikkonna geneetilises kontekstis. Refereeritud artiklis ei piirduta vaid polügeensete riskiskooride arvutamisega, vaid uuritakse ka riskiskooride seost geenide avaldumismustritega maksarakkudes. Need katsed aitavad mõista maksakahjustuste tekkemehhanisme.

Kokkuvõttes on tegu uue ja paljutõotava suunaga, mis ei pruugi veel lähitulevikus meditsiinisüsteemis rakendust leida, kuid väärib lisauuringuid ja tähelepanu.

Lili Milani, farmakogeneetika juhtivteadur, Tartu Ülikooli genoomika instituut